【翻译】CDK4和CDK6激酶: 从基础科学到癌症治疗

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abc1495
以下翻译由AI提供（翻译错误请读者自行甄别）
( Q4 r: g: }! y. f: T靶向细胞周期蛋白依赖性激酶
细胞周期蛋白依赖性激酶 (cdk) 与其细胞周期蛋白伴侣复合，调节细胞分裂周期各个阶段的过渡。细胞周期蛋白d-cdk复合物在癌症进展中是重要的，特别是对于某些类型的乳腺癌。Fassl等。讨论在理解细胞周期蛋白d-cdk复合物的生物学方面的进展，这些进展导致了关于靶向这些复合物的药物如何诱导癌细胞细胞停滞的新概念，并提出了可能的组合来扩大癌症类型可以治疗。他们还讨论了克服细胞周期蛋白d-cdk抑制剂耐药性的进展及其在癌症以外疾病中的可能应用。-GKA
4 I7 q; h8 q" w7 e. v结构化摘要
0 z6 d8 k7 H. o, ~* I- ^+ S背景
" e9 c0 k# c" q& z3 W细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶 (cdk) 驱动细胞分裂。对癌症领域特别重要的是D-细胞周期蛋白，其激活CDK4和cdk6。在正常细胞中，细胞周期蛋白D-CDK4/6的活性受细胞外促增殖或抑制信号控制。相比之下，在许多癌症中，细胞周期蛋白D-CDK4/6激酶被过度激活并且变得不依赖于促有丝分裂刺激，从而驱动不受控制的肿瘤细胞增殖。小鼠遗传实验确定了细胞周期蛋白D-CDK4/6激酶对于许多肿瘤类型的生长是必不可少的，并且它们代表了潜在的治疗靶标。遗传和细胞培养研究证明了乳腺癌细胞对CDK4/6的依赖性。合成了化学CDK4/6抑制剂，并在临床前研究中进行了测试。将这些化合物引入临床代表了乳腺癌治疗的突破，并可能对许多其他肿瘤类型的治疗产生重大影响。
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$ a* f; N; }" j6 w7 D小分子CDK4/6抑制剂 (palbociclib，ribociclib，abemaciclib) 在激素受体阳性乳腺癌患者的临床试验中显示出令人印象深刻的结果。在标准内分泌治疗中加入CDK4/6抑制剂可显著延长中位无进展生存期和延长中位总生存期。因此，所有三种CDK4/6抑制剂已被批准用于治疗患有晚期或转移性激素受体阳性乳腺癌的女性。在过去的几年中，对CDK4/6生物学的新兴趣产生了一些令人惊讶的发现。新出现的概念是CDK4/6激酶调节比预期更广泛的细胞功能。因此，CDK4/6抑制剂除了抑制肿瘤细胞增殖外，还通过刚刚开始阐明的机制影响肿瘤细胞和肿瘤环境。例如，CDK4/6的抑制影响作用于肿瘤细胞和宿主免疫系统的抗肿瘤免疫。CDK4/6抑制剂显示在临床前小鼠癌症模型中增强免疫检查点阻断的功效。这些新概念现在正在临床试验中进行测试。
展望
' v- }7 Q6 R/ QPalbociclib，ribociclib和abemaciclib正在300多个临床试验中针对50多种肿瘤类型进行测试。这些试验评估了CDK4/6抑制剂与靶向其他癌症相关途径的广泛治疗化合物的组合。其他几种联合治疗在临床前研究中被证明是有效的，并将很快进入临床试验。正在测试另一种CDK4/6抑制剂trilaciclib保护宿主正常细胞免受化学疗法的细胞毒性作用的能力。已经开发了新的CDK4/6抑制剂，并且正在临床前和临床试验中进行评估。CDK4/6抑制剂的治疗用途的主要障碍是最初对治疗有反应的患者通常会产生耐药性并最终死于该疾病。此外，大部分肿瘤显示出对CDK4/6抑制剂的预先存在的内在抗性。主要挑战之一将是阐明全部抗性机制。即使利用目前有限的知识，人们也可以设想新的、改进的方法的原理来克服已知的抗性机制。未来研究的另一个尚未探索的领域是CDK4/6可能参与癌症以外的其他病理状态。这将是深入研究的主题，并且可以将CDK4/6抑制剂的效用扩展到其他疾病的治疗。

靶向细胞周期蛋白D-CDK4/6用于癌症治疗。
D-细胞周期蛋白 (CycD) 激活G中的CDK4和CDK61细胞周期的阶段，并通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白rb1促进细胞周期进程。RB1抑制E2F转录因子; RB1的磷酸化激活E2F-driven转录。在许多癌症中，CycD-CDK4/6被组成性激活并驱动不受控制的细胞增殖。小分子CDK4/6抑制剂的开发提供了抑制组成型CycD-CDK4/6活性和抑制癌细胞增殖的治疗工具。与几种靶向疗法一样，尽管CDK4/6受到抑制，但肿瘤最终会产生耐药性并恢复细胞增殖。新的联合治疗，涉及CDK4/6抑制剂加上其他途径的抑制，正在临床上进行测试，以延迟或克服耐药性。
! ]7 B1 k0 {( |+ r$ N- O! _. H7 f摘要
! G) \: M' V1 \+ o( C细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4和CDK6) 及其激活伴侣D型细胞周期蛋白将细胞外环境与核心细胞周期机制联系起来。细胞周期蛋白D-CDK4/6的组成性激活代表了几种癌症类型中肿瘤发生的驱动力。CDK4/6的小分子抑制剂已在激素受体阳性乳腺癌的治疗中取得巨大成功，并且正在许多其他肿瘤类型的临床试验中。出乎意料的是，最近的工作表明CDK4/6的抑制影响广泛的细胞功能，例如肿瘤细胞代谢和抗肿瘤免疫。我们讨论了了解CDK4/6生物学的最新进展如何为将来在癌症治疗中使用细胞周期蛋白D-CDK4/6抑制剂开辟了新的途径。
8 j2 v$ F* r) Y0 z8 k细胞周期蛋白D1是CDK4和CDK6的激活剂，于19 90年代初被发现 (1,2)。细胞周期蛋白D1在肿瘤发生中的作用在其克隆时已经很明显，因为它也被鉴定为PRAD1癌基因，在甲状旁腺腺瘤中重排并过度表达 (3)，以及BCL1癌基因，在B淋巴细胞恶性肿瘤中重排 (4)。随后，根据与细胞周期蛋白D1的同源性，发现了其余两个D型细胞周期蛋白D2和D3 (1)。
细胞周期蛋白作为细胞周期蛋白依赖性激酶 (cdk) 的调节亚基 (5)。发现D-细胞周期蛋白后不久，CDK4和CDK6被鉴定为其激酶伴侣 (6)。小鼠基因敲除研究表明，CDK4和CDK6在发育中起着多余的作用，并且发现CDK4和CDK6的联合消除会导致胚胎致死率 (7)。在细胞周期蛋白D敲除小鼠中观察到基本相同的表型，从而证实了D-细胞周期蛋白在体内作为CDK4/6激活剂的作用 (8)。令人惊讶的是，这些分析表明，许多正常的非转化哺乳动物细胞类型可以在没有任何细胞周期蛋白D-CDK4/6活性的情况下增殖 (7,8)。
CDK4和CDK6在整个细胞周期中以恒定水平表达。相比之下，D-细胞周期蛋白是不稳定的蛋白质，其在用生长因子刺激细胞后被转录诱导。因此，D-细胞周期蛋白被认为是细胞环境与细胞周期机制之间的联系 (6)。
细胞周期抑制剂在调节细胞周期蛋白D-CDK4/6的活性中起重要作用 (图1在图像查看器中打开)。油墨抑制剂 (p16INK4A,p15INK4B,p18INK4C,p19INK4D) 与CDK4或CDK6结合，并阻止它们与D型细胞周期蛋白的相互作用，从而抑制细胞周期蛋白D-CDK4/6激酶活性。相比之下，KIP/CIP抑制剂 (p27KIP1,p57KIP2,p21CIP1)，它抑制CDK2-containing复合物的活性，作为细胞周期蛋白D-CDK4/6的组装因子 (6,9)。观察到小鼠成纤维细胞缺乏p27证明了这一点。KIP1和p21CIP1未能组装细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物 (10)。
; e- v6 w+ }& |9 r# k4 m[size=0.8]

                               
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[size=0.75]图1。通过G控制进展的分子事件1细胞周期的阶段。
7 d6 ~0 j, z0 \4 C: g[size=0.875]哺乳动物细胞周期可分为G1,S (DNA合成)，G2和M (有丝分裂) 阶段。在G期间1相，细胞周期蛋白D (CycD)-CDK4/6激酶与细胞周期蛋白E (CycE)-CDK2一起磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白rb1。这激活E2F转录程序并允许细胞进入S期。油墨抑制剂家族的成员 (p16INK4A,p15INK4B,p18INK4C和p19INK4D) 抑制细胞周期蛋白D-CDK4/6; KIP/CIP蛋白 (p21CIP1,p27KIP1和p57KIP2) 抑制细胞周期蛋白E-CDK2。细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物使用p27KIP1和p21CIP1作为 “组装因子” 并将它们与细胞周期蛋白E-CDK2隔离，从而激活cdk2。在癌症中经常丢失或下调的蛋白质用绿色箭头标记，过表达的蛋白质用红色箭头标记。

[size=0.875][size=1.125]在查看器中打开

p27KIP1可以以抑制或非抑制模式结合细胞周期蛋白D-CDK4/6，这取决于p27KIP1磷酸化状态。细胞周期蛋白D-p27KIP1-CDK4/6配合物无催化活性，除非p27KIP1在Tyr上被磷酸化88和Tyr89(11)。两种分子机制可以解释这种转换。首先，Tyr88/Tyr89磷酸化可去除p27的螺旋KIP1从CDK活性位点，并允许三磷酸腺苷 (ATP) 结合 (12)。第二，酪氨酸-未磷酸化的p27的存在KIP1在细胞周期蛋白D-CDK4复合物中，可以防止CDK激活激酶 (CAK) 激活CDK4 T环的磷酸化 (12)。Brk已被鉴定为p27的生理激酶。KIP1(13); Abl和Lyn可以磷酸化p27KIP1在体外，但它们在体内的重要性仍不清楚 (11,14)。
5 d9 D6 t# D8 ]- j* H3 G: }. X细胞周期蛋白D-CDK4/6的活性也受蛋白水解的调节。Cyclin D1是一种不稳定的蛋白质，半衰期小于30分钟。在G结束时1相，细胞周期蛋白D1在Thr磷酸化286由GSK3β (15)。这有助于细胞周期蛋白D1与核输出蛋白CRM1的结合，并促进细胞周期蛋白D1从细胞核输出到细胞质 (16)。随后，磷酸化的细胞周期蛋白D1被E3泛素连接酶多泛素化，从而靶向它进行蛋白酶体降解。E3泛素连接酶的几种底物受体与识别磷酸化的细胞周期蛋白D1有关，包括f-box蛋白FBXO4 (以及 α b晶状体蛋白)，FBXO31，FBXW8，β-TrCP1/2和SKP2 (17)。后期促进复合物/环体 (APC/C) 也被提议靶向细胞周期蛋白D1，而f-box蛋白FBXL2和FBXL8靶向细胞周期蛋白D2和D3 (17,18)。令人惊讶的是，细胞周期蛋白D1的水平和稳定性不受其中几种蛋白质耗竭的影响，表明其他一些E3在细胞周期蛋白D1降解中起着限速作用 (19)。实际上，最近的研究报告说，D-细胞周期蛋白被E3泛素连接酶CRL4泛素化并靶向蛋白酶体降解，该酶使用AMBRA1蛋白作为其底物受体 (20-22)。
# }7 K. }7 S2 }细胞周期蛋白D-CDK4/6在癌症中的应用细胞周期蛋白D1基因的基因组畸变 (CCND1) 代表不同肿瘤类型中的频繁事件。t(11;14)(q13;q32) 易位并列CCND1与免疫球蛋白重链 (高) 基因座代表套细胞淋巴瘤的特征，经常在多发性骨髓瘤或浆细胞白血病中观察到 (23,24)。的放大CCND1在许多其他恶性肿瘤中可见-例如，在13% 至20% 的乳腺癌中 (23,24)，超过40% 的头颈部鳞状细胞癌和超过30% 的食管鳞状细胞癌 (23)。更高比例的癌症 (例如，高达50% 的乳腺癌) 过表达细胞周期蛋白D1蛋白 (24)。此外，细胞周期蛋白D2和D3，CDK4和CDK6在各种肿瘤类型中过表达 (5,9)。细胞周期蛋白D-CDK4/6也可以通过其他机制被过度激活，例如墨水抑制剂的缺失或失活，最常见的是p16INK4A(5,9,23)。总而言之，非常多的人类肿瘤含有过度激活细胞周期蛋白D-CDK4/6的病变 (5)。
2 I- N9 T4 z6 t细胞周期蛋白D-CDK4/6的致癌作用已得到小鼠癌症模型的支持。例如，转基因小鼠乳腺中细胞周期蛋白D1的靶向过表达导致乳腺癌的发展 (25)。此外，细胞周期蛋白D2，D3或CDK4的过表达或p16的缺失INK4a导致肿瘤形成 (9)。
相反，D-细胞周期蛋白，CDK4或CDK6的遗传消除降低了肿瘤敏感性 (9)。例如，Ccnd1-或Cdk4-无效小鼠或表达激酶失活的细胞周期蛋白D1-CDK4/6的敲入小鼠对发展人类表皮生长因子受体2 (HER2) 驱动的乳腺癌具有抵抗力 (26-29)。带有HER2-driven肿瘤的小鼠中细胞周期蛋白D1的急性，全面关闭阻止了肿瘤的生长并触发了肿瘤特异性衰老，同时对正常组织没有明显影响 (30)。同样，在KRAS驱动的非小细胞肺癌 (NSCLC) 小鼠模型中，CDK4的急性消融阻止了肿瘤细胞增殖并触发了肿瘤细胞衰老 (31)。这些观察结果表明，CDK4和CDK6可能代表癌症治疗中的优异治疗靶标。
1 G1 b/ ^: t  FCDK4/6在细胞增殖和肿瘤发生中的作用细胞周期蛋白D-CDK4/6在驱动细胞增殖中的最佳记录功能是视网膜母细胞瘤蛋白RB1和RB样蛋白RBL1和RBL2的磷酸化 (5,6) (图1在图像查看器中打开)。未磷酸化的RB1结合并失活或抑制E2F转录因子。根据流行的模型，细胞周期蛋白D-CDK4/6对RB1的磷酸化使RB1部分失活，导致E2Fs的释放和包括细胞周期蛋白E在内的E2F-transcriptional靶标的上调。细胞周期蛋白E与其激酶伴侣CDK2形成复合物，并完成RB1的完全磷酸化，从而激活E2F转录程序并促进S期进入 (5,6)。在正常的非转化细胞中，细胞周期蛋白D-CDK4/6的活性受到细胞外有丝分裂环境的严格调节。这将RB1的失活与促有丝分裂信号联系起来。在细胞周期蛋白D-CDK4/6中携带激活病变的癌细胞中，激酶具有组成性活性，从而使细胞分裂与增殖和抑制信号脱钩 (5)。
该模型已被证明RB1在整个G中以单磷酸化状态存在的证明所质疑。1阶段，并在G晚期失活1通过细胞周期蛋白E-CDK2，它在多个残基上 “过度磷酸化” RB1 (32)。然而，最近的单细胞分析表明，细胞周期蛋白D-CDK4/6活性是整个G中RB1过度磷酸化所必需的。1,而细胞周期蛋白E/A-CDK在S期维持RB1的过度磷酸化 (33)。此外，细胞周期蛋白D-CDK4/6对RB1的磷酸化被证明是正常细胞周期进程所必需的 (34)。
除了这种激酶依赖性机制，D-细胞周期蛋白表达的上调和细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物的形成导致KIP/CIP抑制剂从细胞周期蛋白E-CDK2复合物 (被这些蛋白质抑制) 重新分布到细胞周期蛋白D-CDK4/6 (将它们用作组装因子)，从而激活细胞周期蛋白E-CDK2的激酶活性 (6)。细胞周期蛋白E-CDK2反过来磷酸化RB1和其他细胞蛋白并促进细胞周期进程。
细胞周期蛋白D1-CDK4/6直接磷酸化、稳定和激活转录因子foxm1。这促进了细胞周期的进展，并保护癌细胞进入衰老 (35)。细胞周期蛋白D-CDK4还磷酸化和灭活SMAD3，其介导转化生长因子-β (tgf-β) 抗增殖反应。SMAD3的CDK4/6依赖性磷酸化抑制其转录活性，并禁用tgf-β 诱导细胞周期停滞的能力 (36)。FZR1/CDH1是APC复合物的衔接蛋白，是cdk4的另一种磷酸化底物。人类癌细胞中CDH1的耗竭部分挽救了CDK4/6抑制后的增殖阻滞，并与RB1耗竭合作恢复了完全增殖 (37)。
) m1 U7 [7 p' y( z6 H细胞周期蛋白D-CDK4/6还使mTORC1的负调节物TSC2磷酸化和失活，从而导致mTORC1活化。相反，CDK4/6的抑制导致代表不同人类肿瘤类型的细胞中mTORC1活性降低和蛋白质合成减少。有人提出，通过TSC2磷酸化，细胞周期蛋白D-CDK4/6的激活将细胞生长与细胞分裂结合在一起 (38)。与此一致，CDK4/6抑制的抗增殖作用在缺乏TSC2的细胞中降低 (38)。
8 `- {  p/ |% @( CMEP50是蛋白质精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5) 的共调节因子，被细胞周期蛋白D1-CDK4磷酸化。通过这种机制，细胞周期蛋白D1-CDK4/6增加了PRMT5/MEP50的催化活性 (39)。有人提出，通过增加PRMT5/MEP50活性，肿瘤细胞中细胞周期蛋白D1-CDK4激酶的失调会降低E3泛素-连接酶复合物的成分CUL4的表达，并稳定CUL4靶标，如CDT1 (39)。此外，通过刺激p53的PRMT5/MEP50-dependent精氨酸甲基化，细胞周期蛋白D-CDK4/6抑制关键的抗增殖和促凋亡p53靶基因的表达 (40)。另一项研究提出，PRMT5调节编码MDM4的转录本的剪接，MDM4是p53的负调节因子。CDK4/6抑制降低了PRMT5活性并改变了MDM4的前mRNA剪接，导致MDM4蛋白水平降低并导致p53活化。这反过来又上调了p53靶标p21的表达。CIP1,这阻止了细胞周期的进展 (41)。
* l4 x- d) y2 s9 m在造血细胞的致癌转化过程中，染色质结合的CDK6磷酸化转录因子NFY和SP1，并诱导p53拮抗剂如PRMT5，PPM1D和MDM4的表达 (42)。此外，在表达组成型激活的FLT3的急性髓细胞白血病细胞中，CDK6结合FLT3基因以及PIM1促癌基因激酶的启动子，并刺激它们的表达。用CDK4/6抑制剂治疗FLT3-mutant白血病细胞会降低FLT3和PIM1的表达，并触发细胞周期停滞和凋亡 (43)。这些各种机制在人类肿瘤中的相关性尚不清楚，需要进一步研究。
CDK4/6抑制剂的作用机制三种小分子CDK4/6抑制剂已在临床前研究中得到广泛表征: palbociclib和ribociclib，它们是高度特异性的CDK4/6抑制剂，以及abemaciclib，抑制CDK4/6和其他激酶 (表1在图像查看器中打开)。据推测，这些化合物在体内通过直接抑制细胞周期蛋白D-CDK4/6 (9)。这个简单的模型最近受到观察的质疑，即palbociclib仅抑制细胞周期蛋白D-CDK4/6二聚体，而不抑制三聚体细胞周期蛋白D-CDK4/6-p27KIP1(44)。然而，细胞中不太可能存在大量的细胞周期蛋白D-CDK4二聚体，因为几乎所有体内细胞周期蛋白D-CDK4都被认为与KIP/CIP蛋白复合 (11,14,44)。Palbociclib还结合单体CDK4 (44)。令人惊讶的是，尽管细胞周期停滞，但用帕博西尼治疗癌细胞48小时未能抑制CDK4激酶，但它抑制了CDK2 (44)。因此，palbociclib可能会阻止活性CDK4-containing复合物的形成 (通过与CDK4结合)，并通过释放KIP/CIP抑制剂间接抑制CDK2。这个模型需要与几个观察结果相一致。首先，用CDK4/6抑制剂处理细胞会导致细胞周期蛋白D-CDK4/6依赖性位点的RB1磷酸化迅速降低，表明对CDK4/6的急性抑制 (45-47)。此外，细胞免疫沉淀的CDK4/6可以被palbociclib抑制 (48) 和p21CIP-相关的细胞周期蛋白CDK4/6激酶也被palbociclib处理细胞所抑制 (49)。最后，CDK2对于几种癌细胞系的增殖是可有可无的 (50,51)，因此单独间接抑制CDK2不太可能导致细胞周期停滞。
[size=0.8]

化合物名称

集成电路50其他已知目标临床发展阶段
5 J' S$ m9 f6 nPalbociclib (PD-0332991)D1-CDK4，11 nM；
- T2 `2 Z; c9 ?/ v+ d6 uD2-CDK6，15 nM；
& e6 p& _' o  A# R& M% ED3-CDK4，9 nM FDA批准用于HR+/HER2-高级
3 Q* P: j; O3 |" z4 w: R1 s# r+ \乳腺癌合并
内分泌治疗; 2/3期试验
对于其他几种肿瘤类型
) n7 Z  M. U, C+ W  h9 KRibociclib (LEE011)D1-CDK4，10纳米；
% k8 v3 a  j0 J# f% a4 t6 OD3-CDK6，39 nM FDA批准用于HR+/HER2-高级
乳腺癌合并
  W7 l' u3 X/ M6 @4 }. J) y内分泌治疗; 2/3期试验
$ F( H8 ^& ~8 |! M+ ^1 t对于其他几种肿瘤类型
  X& w; i  s5 @7 K/ q& ?Abemaciclib (LY2835219)D1-CDK4，0.6至2 nM；
* z$ j, H9 o" J! L: F: eD3-CDK6，8 nM细胞周期蛋白T1-CDK9，PIM1，HIPK2，CDKL5，
CAMK2A, CAMK2D, CAMK2G,
- J1 S! B% r" [* |8 |* ZGSK3α/β，和 (在较高剂量下)
细胞周期蛋白E/A-CDK2和细胞周期蛋白B-CDK1FDA批准用于早期 (佐剂) 和
高级HR+/HER2-乳腺癌
" z! H/ S5 |3 M; |0 a结合内分泌治疗；
. R' y$ Y& ]6 P$ c( C# E9 TFDA批准为晚期单药治疗
人力资源+/HER2-乳腺癌; 2/3期试验
8 H* ]8 H$ V5 @/ |. M( X6 u对于其他几种肿瘤类型
Trilaciclib (G1T28)D1-CDK4，1 nM；
D3-CDK6，4 nM FDA批准用于小细胞肺癌
$ Y5 Y1 L( M6 n( G/ N  C减少化疗诱导的骨
骨髓抑制; 2/3期试验
7 a& K/ d1 a8 ^4 C对于其他实体瘤
0 g9 c; A- Q1 O" |$ p: l3 xLerociclib (G1T38)D1-CDK4，1 nM；
8 y. v, ^' D! ?9 y4 R5 VD3-CDK6，2 nM HR的1/2期试验+/HER2-高级
# c& Y2 F1 j; I1 G3 d$ \3 }乳腺癌与EGFR突变
非小细胞肺癌
: P. g/ N/ s2 ZSHR6390CDK4, 12 nM;
0 _" |+ U2 N- d9 iCDK6, 10 nM HR的1/2/3阶段试验+/HER2-高级
; v, b* j4 x: J+ S8 w乳腺癌和其他实体瘤
+ x4 E  m' b- ]! OPF-06873600CDK4，0.13纳米 (K我),
- C' @9 s. B1 N, z; J* xCDK6, 0.16 nM (K我)CDK2, 0.09 nM (K我)HR的第二阶段试验+/HER2-高级
乳腺癌和其他实体瘤
FCN-437D1-CDK4，3.3 nM；
D3-CDK6，13.7 nM HR的1/2期试验+/HER2-高级
乳腺癌和其他实体瘤
  [; f: e' m# h# l1 w+ tBirociclib (XZP-3287)未报告 HR的1/2期试验+/HER2-高级
乳腺癌和其他实体瘤
. ], N7 D" Z6 a1 l; T% Y9 S( h# xHS-10342未报告 HR的1/2期试验+/HER2-高级
1 P: q5 Q9 u2 C. P4 l/ M$ g/ Y$ E6 o乳腺癌和其他实体瘤
CS3002未报告 实体瘤的1期试验
$ l* f+ ?( ^6 c/ c# K0 j坍塌[size=2em]

3 N  B& J% |. P[size=0.75]表1。目前可用的CDK4/6抑制剂。
  x* Q8 A$ l8 ?) p) R. e[size=0.875]该表列出了CDK4和CDK6的主要抑制剂，半最大抑制浓度 (IC50) 对于不同的细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物 (如果已知)，其他已知靶标以及临床发展阶段。K我,抑制常数。

% [9 M8 i( |. ?. P

[size=0.875][size=1.125]在查看器中打开

3 T6 t4 s0 i. r% a8 VPalbociclib，ribociclib和abemaciclib被证明可以阻止CDK4和CDK6与HSP90的激酶靶向亚基CDC37的结合，从而阻止CDK4/6进入HSP90-chaperone系统 (52)。因为HSP90-CDC37复合物稳定了几种激酶 (53)，这些观察结果表明，CDK4/6抑制剂通过破坏CDC37与CDK4或CDK6之间的相互作用，可能会促进CDK4和CDK6的降解。然而，CDK4/6抑制剂治疗后通常不会观察到CDK4/6的耗竭 (54)。需要更多的研究来解决这些相互矛盾的报道，并确定CDK4/6抑制剂如何影响癌细胞的细胞周期机制。
CDK4/6抑制剂作为抗癌药物的验证与RB1代表细胞周期进展中细胞周期蛋白D-CDK4/6的主要限速底物的观点一致 (55-57)，palbociclib，ribociclib和abemaciclib被证明可以阻止几种RB1-positive癌细胞系的增殖，但不能阻止失去RB1表达的细胞系 (46,58,59)。代表腔，雌激素受体阳性的乳腺癌细胞系 (ER+) 亚型显示在palbociclib治疗后最容易受到细胞增殖停滞的影响 (45)。Palbociclib，ribociclib，abemaciclib和另一种CDK4/6抑制剂lerociclib被证明在几种肿瘤类型的异种移植物中显示出有效的抗肿瘤活性，包括乳腺癌 (46,60-62)。Palbociclib和abemaciclib穿过血脑屏障并抑制颅内胶质母细胞瘤 (GBM) 异种移植物的生长，而abemaciclib更有效地到达大脑 (63,64)。最近，其他CDK4/6抑制剂显示在各种癌症类型的小鼠异种移植模型中发挥治疗作用，包括SHR6390 (65) 、FCN-437 (66) 和化合物11 (67); 据报道后两者穿过血脑屏障。在大多数体内研究中，治疗效果取决于肿瘤细胞中完整RB1蛋白的表达 (46,63)。然而，在独立于RB1状态的膀胱癌异种移植物中也报道了palbociclib的抗肿瘤作用; 这归因于FOXM1的磷酸化降低 (68)。
: v/ s/ s3 s( p1 o" A  {# i0 oCDK4/6抑制后肿瘤细胞衰老除了阻断细胞增殖外，抑制CDK4/6还可以引发肿瘤细胞衰老 (63)，这取决于RB1和FOXM1 (35,54)。RB1在促进细胞衰老中的作用已得到很好的证实 (69)。此外，细胞周期蛋白D-CDK4/6磷酸化并激活具有抗衰老活性的FOXM1 (35,70)。衰老代表细胞周期停滞的优选治疗结果，因为它可能导致肿瘤生长的持久抑制。
尚不清楚是什么决定了用CDK4/6抑制剂处理癌细胞时的衰老程度。最近的一项研究表明，抑制CDK4/6会导致活性氧 (ROS) 水平RB1-dependent增加，在体外和体内减轻乳腺癌细胞的衰老 (71)。与palbociclib和自噬抑制剂共同治疗可大大增强CDK4/6抑制剂诱导肿瘤细胞衰老的能力，并导致持续抑制体外癌细胞增殖和体内异种移植物生长 (71)。长期抑制CDK4/6后mTOR信号的减少被证明对于诱导黑色素瘤细胞的衰老至关重要，并且mTORC1的激活取代了palbociclib诱导的衰老 (72)。其他人假设染色质重塑酶ATRX的表达和MDM2的降解决定了CDK4/6抑制后静止和衰老之间的选择 (73)。CDK4的抑制导致去泛素酶HAUSP/USP7从MDM2解离，从而驱动MDM2的自泛素化和蛋白水解降解，进而促进衰老。这种机制需要ATRX，这表明ATRX的表达可以用来预测衰老反应 (73)。在此过程中起作用的另外两种蛋白质是PDLIM7和II型钙粘蛋白cdh18。在脂肪肉瘤患者的2期试验中，CDH18的表达与对palbociclib的持续反应相关 (74)。
预测对CDK4/6抑制反应的标志物只有具有完整RB1的肿瘤通过经历细胞周期停滞或衰老来响应CDK4/6抑制剂治疗 (9,58)。此外，“D-细胞周期蛋白激活特征” (CCND1易位，CCND2或CCND3放大，损失CCND1-33'-非翻译区和缺失FBXO31编码与细胞周期蛋白D1降解有关的f-box蛋白) 显示出对癌细胞系abemaciclib的强烈反应 (58)。此外，共同删除CDKN2A和CDKN2C(编码p16INK4A/p19ARF和p18INK4C分别) 赋予胶质母细胞瘤palbociclib敏感性 (75)。Thr172CDK4和Tyr的磷酸化88p27的磷酸化KIP1(均与活跃的细胞周期蛋白D-CDK4相关) 与乳腺癌细胞系或肿瘤外植体对palbociclib的敏感性相关 (76,77)。令人惊讶的是，在PALOMA-1、PALOMA-2和PALOMA-3试验中 (78-80)，并在另一项独立的大规模研究 (81),CCND1基因扩增或细胞周期蛋白D1 mRNA或蛋白水平升高不能预测palbociclib疗效。相反，CDK4、CDK6或细胞周期蛋白E1的过表达与肿瘤对CDK4/6抑制剂的抗性相关 (见下文)。
CDK4/6抑制剂与其他化合物的协同作用几项临床前研究已经证明了将CDK4/6抑制剂与受体酪氨酸激酶抑制剂以及磷酸肌醇3-激酶 (PI3K)，RAF或MEK结合使用的累加或协同作用 (表2在图像查看器中打开)。这种协同作用可能是因为这些途径通过细胞周期蛋白D-CDK4/6影响细胞周期机制 (82-86)。在某些情况下，在存在特定遗传病变的情况下可以看到这种效果，例如EGFR,BRAFV600E,KRAS,和PIK3CA突变 (59,87-89) (表2在图像查看器中打开)。在比较不同的给药方案时，使用MEK抑制剂和间歇性palbociclib的连续治疗比其他联合方案导致更完整的肿瘤反应 (90)。用CDK4/6抑制剂治疗使癌细胞对电离辐射敏感 (63) 或顺铂 (68)。与基于铂的化学疗法的协同作用归因于观察到在这种治疗后，CDK6磷酸化并稳定FOXO3转录因子，从而促进肿瘤细胞存活。因此，CDK6的抑制通过增强肿瘤细胞死亡来增加铂的敏感性 (91)。
[size=0.8]

CDK4/6抑制剂

协同目标

抑制剂

疾病

PalbociclibPI3KTaselisib, pictilisibPIK3CA突变体TNBC
AR恩扎鲁他胺雄激素受体阳性TNBC
EGFR厄洛替尼TNBC，食管鳞状细胞癌
皇家空军PLX4720BRAF-V600E突变型黑色素瘤
$ d; i1 V' Y7 g# O- ` MEK曲美替尼KRAS突变型结直肠癌
4 g2 l+ Y) g: }) u. G# m3 e MEKPD0325901 (mirdametinib)KRAS或BRAFV600E突变型结直肠癌
1 G( H: j7 |6 s2 ` MEKMEK162 (比尼美替尼)KRAS突变型结直肠癌
$ R2 n/ q8 G2 O- ~( e+ ]8 s0 q. v MEKAZD6244 (selumetinib)胰腺导管腺癌
PI3K/mTORBEZ235 (dactolisib) 、AZD0855、GDC0980 (apitolisib)胰腺导管腺癌
IGF1R/InsRBMS-754807胰腺导管腺癌
6 f5 m* w" A( P mTOR替西罗莫司胰腺导管腺癌
mTORAZD2014 (vistusertib)ER+乳腺癌
. l& m! A5 a% t+ {# E0 C mTORMLN0128 (sapanisertib)肝内胆管癌
! K5 v! }: [! v mTOR依维莫司黑色素瘤，胶质母细胞瘤
RibociclibPI3KGDC-0941 (pictilisib)，BYL719 (alpelisib)PIK3CA突变型乳腺癌
PDK1GSK2334470ER+乳腺癌
EGFR纳扎替尼EGFR突变型肺癌
皇家空军恩可非尼BRAF-V600E突变型黑色素瘤
mTOR依维莫司T-所有
3 \; }! y6 C9 x 炎症糖皮质激素地塞米松T-所有
Γ-分泌酶化合物ET-所有
AbemaciclibHER2曲妥珠单抗HER2+乳腺癌
8 u4 A' x" Y" } EGFR和HER2拉帕替尼HER2+乳腺癌
' H! C  H6 i$ c- [$ ?! F 皇家空军LY3009120, vemurafenibKRAS突变肺癌或结直肠癌，NRAS或
! C! E: o" |, JBRAF-V600E突变型黑色素瘤
# {1 Y, {( J. v/ n! V0 k+ p  替莫唑胺 (烷化剂)胶质母细胞瘤
2 ?0 M4 O' m$ g& X$ d坍塌[size=2em]

[size=0.75]表2。在临床前研究中显示与CDK4/6抑制剂协同作用的组合治疗。
[size=0.875]三阴性乳腺癌; AR; 雄激素受体; ER+,雌激素受体阳性; T-all，T细胞急性淋巴细胞白血病; HER2+,人表皮生长因子受体2阳性; PI3K，磷酸肌醇3-激酶; EGFR，表皮生长因子受体; IGF1R，胰岛素样生长因子1受体，InsR，胰岛素受体。
9 a+ N1 R1 g3 H/ r0 I4 y
7 `5 a2 Q9 U5 r  b. z/ e

[size=0.875][size=1.125]在查看器中打开

* m& Z' K/ z. E8 f在一些情况下，与CDK4/6抑制剂的共同治疗阻止了对其他化合物的抗性的发展或抑制了抗性肿瘤细胞的增殖。与ribociclib和RAF抑制剂encorafenib共同治疗黑色素瘤患者来源的异种移植物 (PDXs) 可延迟或阻止encorafenib耐药性的发展 (92)。获得encorafenib耐药性的pdx对encorafenib和ribociclib的组合仍然敏感 (59)。BRAF的治疗V600E-palbociclib加BRAF的突变型黑色素瘤异种移植物V600E抑制剂PLX4720阻止了耐药性的发展 (89)。BRAFV600E-获得对BRAF的抗性的突变黑色素瘤细胞系V600E抑制剂vemurafenib对palbociclib或abemaciclib仍然敏感，并且异种移植物在CDK4/6抑制后发生衰老和肿瘤消退 (72,93)。用palbociclib治疗ALK突变，ALK激酶抑制剂耐药的神经母细胞瘤异种移植物可恢复对这些化合物的敏感性 (94)。PI3K和CDK4/6抑制剂的组合克服了乳腺癌对PI3K抑制剂的内在和获得性耐药性，并导致PIK3CA-突变异种移植物 (88)。
细胞周期蛋白D1表达上调介导HER2获得性耐药+小鼠乳腺癌模型中的肿瘤与anti-HER2疗法 (95)。治疗携带曲妥珠单抗耐药肿瘤或耐药HER2的PDXs的小鼠+使用abemaciclib的乳腺癌恢复了肿瘤对HER2抑制剂的敏感性并抑制了肿瘤细胞的增殖。此外，在未经治疗的肿瘤的情况下，abemaciclib的共同给药显着延迟了对anti-HER2疗法的耐药性的发展 (95)。
% f0 d8 @& k) d) H' E2 H0 m几种抗癌治疗，如化疗，靶向分裂细胞。因为CDK4/6抑制剂阻断肿瘤细胞增殖，它们可能阻碍化疗的效果。事实上，一些报告已经证明，CDK4/6抑制剂的共同给药拮抗在S期起作用的化合物 (阿霉素，吉西他滨，甲氨蝶呤，巯基嘌呤) 或有丝分裂 (紫杉烷类) 的抗肿瘤作用。(96,97)。然而，一些作者报告了协同效应 (98,99)，尽管分子基础尚不清楚。
3 Z9 a  D! M# j! k/ k0 L最近的一份报告证明，在紫杉烷之前使用CDK4/6抑制剂会抑制肿瘤细胞增殖并阻碍紫杉烷的作用 (100)。相比之下，首先施用紫杉烷 (或作用于有丝分裂细胞或经历DNA合成的细胞的其他化学治疗化合物)，然后施用CDK4/6抑制剂具有强协同作用。作者表明，通过抑制E2F-dependent转录程序，CDK4/6抑制剂通过同源重组损害了DNA损伤修复所需基因的表达。由于用化学疗法治疗癌细胞会触发DNA损伤，因此DNA损伤修复的损害会引起细胞毒性，从而解释了协同作用 (100)。
同源重组受损的细胞依靠聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 进行双链DNA损伤修复，这使它们对PARP抑制敏感。实际上，在PDX衍生的细胞系中，CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂之间已证明具有很强的协同作用 (100)。卵巢癌细胞也有这种协同作用的报道 (101)。另一项研究发现，抑制CDK4/6会导致PARP水平下调 (102)。
6 z8 c4 K" U$ x  c& ~6 R4 k预防化疗引起的毒性向小鼠施用palbociclib诱导造血干/祖细胞 (hspc) 的可逆静止。这种作用可保护小鼠免受全身照射后的骨髓抑制。此外，用CDK4/6抑制剂与辐射一起治疗荷瘤小鼠可减轻辐射诱导的毒性，而不会损害治疗效果 (103)。CDK4/6抑制剂trilaciclib与细胞毒性化学疗法 (5-FU，依托泊苷) 的共同给药可保护动物免受化学疗法引起的hspc耗竭，骨髓抑制和骨髓凋亡 (60,104)。这些观察结果导致了2期临床试验，该试验评估了依托泊苷和卡铂之前给予trilaciclib治疗小细胞肺癌的效果。Trilaciclib改善了myelopreservation，同时对抗肿瘤功效没有不利影响 (105)。一项类似的2期临床试验研究了trilaciclib与吉西他滨和卡铂联合化疗治疗转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的骨髓抑制没有显着差异。然而，这项研究证明了联合治疗的总体生存获益 (106,107)。
& P$ y# Z$ D$ B9 tCDK4/6在肿瘤细胞中的代谢功能CDK4/6在肿瘤代谢中的作用才刚刚开始被重视 (图2A在图像查看器中打开)。研究表明，用CDK4/6抑制剂治疗胰腺癌细胞可诱导肿瘤细胞代谢重编程 (108)。CDK4/6抑制增加了线粒体和溶酶体的数量，激活了mTOR，并增加了氧化磷酸化的速率，可能是通过RB1-dependent机制 (108)。CDK4/6和mTOR的联合抑制强烈抑制肿瘤细胞增殖 (108)。此外，CDK4/6可以磷酸化和灭活溶酶体形成的主要调节因子TFEB，并通过这种机制减少溶酶体数量。相反，CDK4/6抑制激活了TFEB并增加了溶酶体的数量 (109)。观察到用CDK4/6抑制剂处理TNBC细胞会降低mTORC1活性并损害mTORC1向溶酶体的募集，从而提供了另一种连接CDK4/6和溶酶体的机制 (110)。与mTORC1抑制溶酶体生物发生的想法一致，CDK4/6抑制增加了肿瘤细胞中溶酶体的数量。因为溶酶体生物量的增加是某些CDK4/6抑制剂耐药病例的基础 (见下文) (111)，CDK4/6抑制剂对溶酶体生成的刺激可能会通过诱导耐药性来限制其临床疗效。
, E2 |8 ?6 e7 `, N! k# {  X* d, k[size=0.8]

                               
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[size=0.75]图2。CDK4和CDK6: 不仅仅是细胞周期激酶。
[size=0.875]尽管CDK4和CDK6在细胞周期进程中的作用已被充分证明，但这两种激酶都调节着其他几种功能，这些功能现在才开始被阐明。(A) 抑制CDK4/6 (CDK4/6i) 会影响溶酶体和线粒体数量以及氧化磷酸化。细胞周期蛋白D3-CDK6磷酸化糖酵解酶6-磷酸果糖激酶 (PFKP) 和丙酮酸激酶M2 (PKM2)，从而通过磷酸戊糖 (PPP) 和丝氨酸合成途径控制ROS水平。(B) 抑制CDK4/6会影响抗肿瘤免疫力，既在癌细胞内又在宿主的免疫系统上起作用。在肿瘤细胞中，CDK4/6的抑制阻碍E2F靶标DNA甲基转移酶 (DNMT) 的表达。DNMT抑制可减少内源性逆转录病毒基因 (ERV) 的甲基化并增加双链RNA (dsRNA) 的细胞内水平 (114)。在效应T细胞中，CDK4/6的抑制刺激NFAT转录活性并增强ifn-γ 和白介素2 (IL-2) 的分泌 (115)。

' ~* K6 G- c3 q# q8 x- y2 v$ K

[size=0.875][size=1.125]在查看器中打开

2 }! l' ?4 P9 i7 a3 M5 F" Y4 o最后，CDK4/6抑制损害了癌细胞中的溶酶体功能和自噬流。有人认为，这种溶酶体功能障碍是CDK4/6抑制剂处理的细胞衰老表型的原因 (110)。因为溶酶体对于自噬是必不可少的，作者用abemaciclib加AMPK激活剂A769662 (诱导自噬) 共同处理TNBC异种移植物，并发现这导致癌细胞死亡和随后的肿瘤消退 (110)。
细胞周期蛋白D3-CDK6磷酸化并抑制两种限速糖酵解酶，6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶m2。这将糖酵解中间体重定向到戊糖磷酸途径 (PPP) 和丝氨酸合成途径。通过这种机制，细胞周期蛋白D3-CDK6促进还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 和还原型谷胱甘肽 (GSH) 的产生，并有助于中和ROS (112)。用CDK4/6抑制剂治疗表达高水平细胞周期蛋白D3-CDK6的肿瘤 (例如白血病) 减少了PPP和丝氨酸合成途径的流动，从而耗尽了抗氧化剂NADPH和GSH。这增加了ROS水平并触发了肿瘤细胞凋亡 (112)。
肥胖/糖尿病小鼠肝脏上调细胞周期蛋白D-CDK4蛋白D1表达的观察结果提供了细胞周期蛋白D1/6在代谢和癌症之间的另一个联系 (113)。用抗糖尿病化合物二甲双胍治疗这些小鼠降低了肝脏细胞周期蛋白D1水平，并在很大程度上保护了小鼠免于肝细胞癌的发展。此外，细胞周期蛋白D1的遗传消融可保护肥胖/糖尿病小鼠免于肝癌，而帕博西尼的给药可抑制肝癌的进展。这些治疗对非肥胖动物的肿瘤没有影响 (113)。这些观察结果提高了使用抗糖尿病化合物和CDK4/6抑制剂治疗肥胖患者肝癌的可能性。
CDK4/6抑制剂与抗肿瘤免疫反应最近的一些报道已经开始揭示CDK4/6的抑制如何影响抗肿瘤免疫反应，既作用于肿瘤细胞，也作用于肿瘤免疫环境 (图2B在图像查看器中打开)。用abemaciclib治疗携带乳腺癌的小鼠或乳腺癌细胞激活了肿瘤细胞中内源性逆转录病毒元件的表达，从而增加了双链RNA的水平。反过来，这刺激了III型干扰素的产生并增加了肿瘤抗原的呈递。因此，CDK4/6抑制剂通过诱导病毒基因表达，触发抗病毒免疫反应，有助于消除肿瘤 (114)。
CDK4/6的抑制也通过阻碍CD4的增殖来影响免疫系统+FOXP3+调节性T细胞 (T规则)，通常抑制抗肿瘤反应。因为细胞毒性CD8+T细胞受CDK4/6抑制的影响较小，abemaciclib治疗可降低T细胞注册/CD8+肿瘤内T细胞的比例，并通过细胞毒性CD8促进肿瘤细胞的杀伤+T细胞 (114)。
4 G6 c% k3 q5 J: [CDK4/6的抑制还通过去阻抑NFAT信号传导而导致T细胞的活化。NFAT4 (可能还有其他nfat) 被细胞周期蛋白D3-CDK6磷酸化 (115)。CDK4/6的抑制降低了NFATs的磷酸化，导致它们的核易位和增强的转录活性。这导致NFAT靶标的上调，导致T细胞活化，从而增强抗肿瘤免疫应答。此外，CDK4/6抑制剂增加了效应T细胞向肿瘤的浸润，可能是由于CDK4/6抑制剂治疗后趋化因子CXCL9和CXCL10水平升高 (115)。Abemaciclib治疗还诱导肿瘤中的炎症和活化T细胞表型，并上调CD4上免疫检查点蛋白CD137，PD-L1和TIM-3的表达+和CD8+单元格 (116)。
CDK4/6抑制也导致肿瘤细胞中PD-L1蛋白表达上调 (117,118)。这种作用显示与肿瘤中的RB1状态无关。从机制上讲，CDK4/6磷酸化并稳定SPOP，从而促进PD-L1的聚泛素化和降解 (118)。细胞周期蛋白D-CDK4还通过rb1抑制PD-L1的表达。具体来说，细胞周期蛋白D-CDK4/6介导的S249/T252上的RB1磷酸化促进了RB1与nf-κb蛋白p65的结合，这抑制了nf-κb调节基因子集的表达，包括PD-L1 (119)。
, D5 T! |2 x# `; h  `3 a这些观察结果促使测试将CDK4/6抑制剂与引发免疫检查点阻断的抗体组合的功效。事实上，治疗患有自体乳腺癌或癌症同种异体移植的小鼠，CDK4/6抑制剂与anti-PD-1/PD-L1抗体一起增强了免疫检查点阻断的功效，并导致高比例的动物完全肿瘤消退 (114,115,118)。相反，人类黑色素瘤中基因组病变对细胞周期蛋白D-CDK4途径的激活与对anti-PD-1治疗的抵抗力相关 (117)。
在同种异体移植肿瘤模型中，当abemaciclib与免疫检查点抑制剂同时给药时，一些作者没有观察到协同作用 (116,120)。然而，当首先 (并继续) 施用abemaciclib并随后施用anti-PD-L1抗体时，检测到强的协同抗肿瘤作用。联合治疗可诱导免疫记忆，因为经历肿瘤消退的小鼠对相同肿瘤的再攻击具有抵抗力 (116)。Abemaciclib加anti-PD-L1治疗增加CD4浸润+和CD8+T细胞进入肿瘤，并增加主要组织相容性复合物I类 (mhc-i) 和mhc-ii在肿瘤细胞和巨噬细胞上的表达，以及树突状细胞上的mhc-i (116)。在黑色素瘤同种异体移植模型中anti-CTLA-4加anti-PD-1治疗的情况下，首先开始免疫检查点抑制剂治疗时观察到协同作用，其次是abemaciclib (120)。
, c2 q. u2 u! `( B& w& dPI3K和CDK4/6抑制剂在TNBC中的协同抗肿瘤作用部分是通过增强肿瘤免疫原性来介导的 (121)。用ribociclib和PI3K抑制剂apelisib联合治疗TNBC细胞协同上调肿瘤细胞中免疫相关途径的表达，包括参与抗原呈递的蛋白质。共同治疗荷瘤小鼠也减少了CD4的增殖+FOXP3+T注册细胞，肿瘤内CD4活化增加+和CD8+T细胞，增加肿瘤浸润性NKT细胞的频率，并减少肿瘤内免疫抑制性髓源性抑制细胞的数量。此外，联合治疗强烈增强了PD-1和CTLA-4抗体对免疫检查点治疗的反应 (121)。
7 W) Z' e, N3 S9 f7 T人类黑色素瘤的单细胞RNA测序确定了肿瘤细胞表达的免疫抗性程序，该程序与T细胞从肿瘤块中排除以及肿瘤细胞的免疫逃避有关。该程序可以预测肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应。用abemaciclib治疗人类黑色素瘤细胞以RB1-dependent的方式抑制了该程序 (120)。
+ b3 f2 w3 U( U/ x, e总之，这些发现表明CDK4/6抑制剂可以将免疫学上 “冷” 的肿瘤转化为 “热” 的肿瘤。最紧迫的问题是在临床环境中验证这些发现。将CDK4/6抑制剂与PD-1或PD-L1抗体组合的效用目前正在若干临床试验中进行评估。注意，CDK4/6抑制对宿主免疫系统的影响与肿瘤细胞RB1状态无关，提高使用CDK4/6抑制剂也增强针对RB1-negative肿瘤的免疫应答的可能性。
CDK4/6抑制剂的临床试验表3在图像查看器中打开总结了CDK4/6抑制剂的主要临床试验。鉴于早期临床前数据表明乳腺癌-特别是激素受体阳性的乳腺癌-对CDK4/6抑制非常敏感 (如上所述)，许多临床试验都集中在这种癌症类型上。大多数研究已经评估了CDK4/6抑制剂与抗雌激素 (芳香酶抑制剂来曲唑或阿那曲唑，或雌激素受体拮抗剂氟维司群) 一起用于治疗晚期/转移性HR+/HER2-绝经后妇女的乳腺癌。添加CDK4/6抑制剂可显着延长中位无进展生存期 (78,122-130) 和延长中位总生存期 (131-134)。此外，abemaciclib作为单一药物给药时显示出临床活性 (135)。因此，palbociclib、ribociclib和abemaciclib已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗晚期/转移性HR患者。+/HER2-乳腺癌 (方框1)。MonarchE最近的一项3期临床试验评估了abemaciclib加标准内分泌疗法治疗早期，高风险，淋巴结阳性HR的患者+/HER2-乳腺癌。添加abemaciclib降低了乳腺癌复发的风险 (136)。这与今年报道的类似的PALLAS研究相反，该研究发现将palbociclib添加到早期乳腺癌女性的内分泌治疗中没有益处 (137)。对这两项试验中患者人群的分析可能有助于解释不同的结果。MonarchE研究的有利结果也可能反映了abemaciclib抑制的更广泛的激酶谱。CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的效用仍不清楚，正在进行的临床试验 (PALLAS，penelope-b，EarLEE-1，MonarchE) (138)。
[size=0.8]

CDK4/6
抑制剂

试用名称试用详细信息治疗患者结果参考其他结果
. P, ^5 e& a5 k: i4 M* b  U0 xPalbociclibPALOMA-1随机化
第二阶段芳香酶抑制剂
& r9 ^1 \1 Y& L1 E1 O! I9 _5 K0 @单独来曲唑
; q. K2 Y# x! o) s: Z7 g(护理标准)
与来曲唑
( n+ M$ \0 Z) T/ V$ ?5 r  Nplus palbociclib绝经后妇女
具有高级ER+/HER2-
乳腺癌谁有
9 {# d+ w7 ]0 @没有收到任何系统性的
. \* s6 }5 A7 y0 L6 L. H治疗他们的
晚期疾病显着添加palbociclib
5 O! M/ @+ W5 Z5 E# Q中位数PFS从
/ y+ h/ f9 t6 |6 Q2 s0 f( r: @10.2个月内
来曲唑组至
20.2个月
) n, D' Y3 f5 ]- m( `8 |* jpalbociclib plus
. m+ U+ k& n& _' y- X% p+ W来曲唑组(78)在此结果的基础上，palbociclib
接受 “突破性治疗”
$ @; E& X$ K! F+ _2 q7 |* ~FDA的指定状态和
4 I$ W' v! }* U1 r5 c: y8 M- A& T授予加速批准，in
与来曲唑组合，用于
5 a- g8 Y  ~/ y$ F+ H, f" cER的治疗+/HER2-转移性
乳腺癌
! g# x/ i7 U& L. L$ [  l( |" D+ TPalbociclibPALOMA-2双盲
第三阶段Palbociclib plus
. j4 m* \. O6 K& b6 y来曲唑作为第一-
. }, D4 w! u$ [% K  s" C线疗法绝经后妇女
; x: c, I' n+ H与ER+/HER2-
乳腺癌强烈添加palbociclib
增加的平均PFS:
安慰剂组14.5个月-
来曲唑组与
% m% g5 |0 w: d24.8个月
palbociclib-来曲唑组(123)Palbociclib在
管腔A和B乳房患者
- |+ v! ?7 F. L2 o4 L癌症，没有单一的
与缺乏相关的生物标志物
6 J* {5 `8 w# F7 J- }8 v6 D& `% Y8 E临床获益，RB1损失除外；
# y5 t% Z' e% l, O3 L; V$ S) ~CDK4扩增相关
内分泌抵抗，但这
6 W+ O) b) H% E! d通过添加
palbociclib; 高水平的肿瘤
7 _5 S; \  {+ D& _FGFR2和ERBB3 mRNA
显示更大的PFS增益
$ x7 o4 G  ?* V2 o9 _, q添加palbociclib后 (79)
4 w' r+ \7 Y9 a4 F3 h, B" _PalbociclibPALOMA-3随机化
7 D+ N5 k: O) }8 }9 X& }" l" ^2 |6 ~第三阶段雌激素受体
# f& \% Z/ l5 Y" D( a拮抗剂
fulvestrant plus
安慰剂与
9 v+ L1 [$ h( ~fulvestrant plus
palbociclib女性与HR+/HER2-
3 ]$ M# }, P- I- r6 [1 a" g转移性乳腺癌
已经取得进展的
; l. T5 x5 F2 k5 e! J; j9 @9 P以前的内分泌治疗该研究表明
实质性延长
palbociclib的中位PFS-
治疗组: 4.6个月
9 w+ C# N$ @6 P5 h1 g安慰剂加氟维司群组
$ S, [  V1 W2 m* o& X. }% j与9.5个月相比
palbociclib加氟维司群
0 I# h/ d0 a4 I1 j$ \6 \, w组; 添加palbociclib
1 _! R( c2 \' `9 s0 L+ N总体中位数也有所扩大
生存28.0个月
" h/ M2 x6 E2 ]' u% q* \2 ^% Y, ^(安慰剂-氟维司特) 至
4 i" _7 d6 W6 M34.9个月 (palbociclib-
7 p8 b) R* c" ]2 G6 {富维司群); 估计率
. P$ r) B7 O2 j( R3 x3年生存率为
分别为41% 和50%(124,125,135)
, p7 _2 j9 L8 O& o" BPalbociclibNeoPalAnaPalbociclib
在一个
& W; U- j& L6 L- o" X新辅助
9 u% A$ \- F' E" B设置 (即，
之前
手术)比较了效果
6 s" R* D$ q2 T) [# g, r* K一种芳香化酶
% _; ], t* G4 b  F* m抑制剂阿那曲唑
与palbociclib
( O5 E  n9 c2 T5 ^7 ]0 X2 Z加阿那曲唑
在肿瘤细胞上
增殖妇女与新
# C' V/ K. G' p" |4 P+ G临床诊断
II/III阶段ER+/HER2-
1 ~5 Y$ d" L/ \* d3 S# u: R: i% O: @: L乳腺癌添加palbociclib增强
% e& J2 a% _! o抗增殖作用
阿那曲唑的(161)
/ b3 ?) B% [) G% A5 F% q9 WPalbociclib帕拉斯随机化
/ I8 o, D6 j8 M第三阶段Palbociclib plus
/ W. S# ~) i+ Q" @& ?8 y& K: V标准内分泌
. l: H7 F/ ^1 f3 |4 E) Q治疗与
内分泌治疗
独自一人早期患者
(阶段2或3)，
" L: Q, p; D8 X* I4 {3 c1 ~  ^, ~% V9 \人力资源+/HER2-
7 z5 D' X5 g1 ~/ c& ?* K6 O乳腺癌初步结果表明
/ y' [! Z( a, Q审判不太可能显示
$ X8 q6 H0 f) l8 U5 s具有统计意义的
, z$ M, [/ M4 y: _改善侵入性
# F) d) l! U) y无病生存率(138)
, E8 }+ W) D( p5 O1 Y% aPalbociclib佩内洛普-B Palbociclib in
% P6 N: d7 r9 b0 q% q$ d  k& L患者
6 ]' B& ^- I9 A' V早期乳房
癌症处于高位
8 w8 W6 Q9 |+ A1 f3 Q! Q复发风险 正在进行  
+ G+ j  \" g2 Z3 h& I9 ?Ribociclib蒙娜
" f  V6 R) c4 |+ ?0 yLEESA-2随机化
* u( }8 \+ _% @9 R5 l第三阶段Ribociclib plus
& I9 n3 _) G. l2 l- M: v& b来曲唑与
8 C, e7 L, N# {$ b0 Z安慰剂加
来曲唑一线治疗
6 [4 ~) c, g/ ]绝经后妇女
与HR+/HER2-经常性
8 [2 g- ~3 x7 }" W' A或转移性乳房
癌症谁没有
已收到上一个
: R$ X( E) R% Q) }全身治疗
晚期疾病18个月时，PFS
是42.2%
! R& G( Q4 Z, y' q安慰剂-来曲唑
组和63.0%
3 z4 ]$ _2 Q0 _4 M7 b在ribociclib-
来曲唑组(126)
$ D3 t0 e& K7 K9 m6 _" @1 w' @3 CRibociclib蒙娜
LEESA-3第三阶段Ribociclib plus
富维司群晚期患者
(转移性或复发性)
人力资源+/HER2-乳腺癌
谁没有收到
6 b2 D' [8 [, A: O: [7 ~- Z% _治疗的先进
疾病或以前
3 c, e6 m9 g& o( D' @收到的单行
内分泌治疗
晚期疾病显著添加ribociclib
扩展中位PFS，从
0 g% L( t  {5 N' o. |/ z12.8个月 (安慰剂-氟维司特)
: [% O3 N  F4 W1 w- c: x7 a至20.5个月 (ribociclib-
8 M6 d7 D/ V; z/ I( {- I1 F. Jfulvestrant); 总体生存率
5 o+ G5 u* x9 _7 i. F- U9 ~42个月也延长了
从45.9% (安慰剂-fulvestrant)
2 n: g& Y  D# T9 H至57.8% (瑞博西尼-氟维司群)(127,133)
0 i2 _+ N6 l3 z- N. u+ ^Ribociclib蒙娜
/ K4 M& a4 L0 [2 K7 }; iLEESA-7第三阶段
: O1 l/ s/ h& f; r  C& b5 ^! K随机化，
双盲Ribociclib与
安慰剂一起
用反
雌激素他莫昔芬
& E- {! v) N' ?  n7 i6 s或芳香酶
抑制剂 (来曲唑
- N" ]; Y/ o7 M5 x7 O" @或阿那曲唑)绝经前和
围绝经期妇女
( x) G* Z7 {, `, Z) k4 E0 ]& ]  |与HR+/HER2-高级
9 j8 _8 s% X! Q乳腺癌谁没有
接受过以前的治疗
7 s  M+ ?! ^( t! Q+ PCDK4/6抑制剂Ribociclib显著增加
4 z+ U/ f8 J6 R平均PFS从13.0个月
: o) m7 U: e: Q9 o安慰剂-内分泌治疗
" v! b3 G9 f( A) |. t% U组到23.8个月
. F: J( k8 u; `ribociclib-内分泌治疗
组; 总生存期也是
2 I4 F% }$ g$ I% v在ribociclib中强烈延长
组 (估计总生存期
7 J* i3 g4 T4 U+ q; D, C在42个月时，为46.0%
) [3 l9 ]4 b3 T安慰剂组和70.2% 的
ribociclib集团)(128,132)
, m* e+ q! K, {7 P+ ORibociclibEarLEE-1第三阶段试验Ribociclib在
早期治疗-
/ ?% f; y# r$ I1 T5 @3 M阶段，高风险
5 V# A+ Y% I2 q' L5 u( K/ ~7 k人力资源+/HER2-
2 u. n% l. T; j, j' e3 o乳腺癌 正在进行  
Abemaciclib君主1第二阶段试验Abemaciclib作为a
0 B# S* G' b4 Z! m: M6 c% S单一代理女性与HR+/HER2-
/ L, e7 T1 ]7 [6 j转移性乳腺癌
谁在或
先前的内分泌治疗后
$ C# S3 D! O0 K7 o2 _并进行了1或2次化疗
- v& X, h) ^' D" q4 T, ^治疗方案在转移性
设置Abemaciclib表现出有希望的活性
在这些经过大量预处理的患者中
预后差; 中位数
5 K# k* T9 }4 i# FPFS为6.0个月，总体
生存17.7个月(136)最常见的不良事件
/ U* O8 \# \" c, @! J2 G腹泻、疲劳和
恶心 (136)
Abemaciclib君主2双盲
5 k' n$ `2 o2 ?1 O第三阶段Abemaciclib in
组合
: c. T) D$ K6 R" _. K+ K0 x7 ^关于fulvestrant女性与HR+/HER2-乳房
' b" k8 }# c3 B, F8 n! p# A- T% `进展的癌症
在接受内分泌时
7 a' ~, I* a: ]' q治疗，或在接受治疗时
一线内分泌治疗
转移性疾病显著添加abemaciclib
, T4 {: U9 t% [: t+ Q! M& X! SPFS从9.3个月增加到
安慰剂-氟维司特至16.4英寸
Abemaciclib-fulvestrant集团；
中位总生存期也是
5 q' b" P6 E6 p$ @! T: |; B9 Y3 v从37.3个月延长
: t& l- q& T1 E# A  g( ~至46.7个月(129,134)
Abemaciclib君主3随机化
第三阶段
) I  _7 x5 r) e$ B8 C9 l7 q$ O' W7 g双盲Abemaciclib plus
一种芳香化酶
抑制剂
(阿那曲唑
或来曲唑)绝经后妇女
先进的HR+/HER2-
) k' B; e+ i+ N8 D2 ~- x! v8 ]乳腺癌谁有
1 G  O7 H. w$ x7 z既往无全身治疗
, O- B: I. ]7 C" m' \0 t6 y在高级设置中添加abemaciclib延长
PFS从14.8个月 (在
2 R3 K6 l6 q2 L安慰剂-芳香酶
7 h% p3 h: V4 E+ A0 ~抑制剂组) 至28.2个月
(abemaciclib-芳香酶
3 l8 v1 i. Y- e, s" y. R抑制剂组)(130,131)
Abemaciclib君主第三阶段研究内分泌与
或无
- o( }0 R. M( _( LabemaciclibHR患者+/HER2-
淋巴结阳性，
早期高风险
4 n: F/ c' H1 N2 B* o- Y5 D乳腺癌初步分析表明
( C( w  i, K9 i8 E, e添加abemaciclib导致
在一个显著的改善
, i# ]9 d: b! I; R无侵袭性疾病生存率
8 d6 }" y" h0 |1 o, _/ q  I以及远距离复发-
自由生存(137)
, M2 F6 c  {' r- l9 VTrilaciclib 随机化
+ e" Z, u7 R& S9 w% ]6 ~6 l第二阶段研究单独化疗
(吉西他滨和
- G! i* G9 Z9 {8 [/ E8 _& t0 f+ }: a卡铂)，
5 j- h: X2 F2 x与并发
4 h9 C3 }3 i$ N* r; R行政管理
trilaciclib plus
% M3 \; k* f' o3 R( E& u# e化疗，
: B; N3 J2 l6 A( Y1 O与
行政管理
+ I5 |6 U; l, v8 _trilaciclib之前
化疗
(以减轻
的细胞毒性作用
+ e+ F2 a( M$ ]# f4 k, s化疗
骨髓)复发或复发的患者
转移性三阴性
乳腺癌谁没有
前两次以上
化疗路线添加trilaciclib没有提供
可检测的骨髓保护，但
( E  O& t& Z1 e5 m导致整体增加
生存期 (从12.8个月开始
/ f; K3 L0 L3 f" d' e8 x仅化疗组至
20.1个月的并发
  G) B. _1 _0 x+ _4 Dtrilaciclib和化疗
trilaciclib中的组和17.8个月
, B0 S1 v2 g9 ?6 C( }6 `+ T& B化疗前组)(162)最常见的不良事件是
( u; d) ]: H% ~: g* I中性粒细胞减少，血小板减少症，
0 Y2 O# F5 `; W0 ]5 y/ @* k: R和贫血 (162)
坍塌[size=2em]

+ j7 [% J- ^4 U7 I1 f2 o9 F: s[size=0.75]表3。过去使用CDK4/6抑制剂的主要临床试验。
[size=0.875]ER+,雌激素受体阳性; HER2-,人表皮生长因子受体2阴性; HR+,激素受体阳性; PFS，无进展生存期。FGFR2，成纤维细胞生长因子受体2; ERBB3，受体酪氨酸蛋白激酶erbB-3。
6 S% @% q0 ?* k# }" D

[size=0.875][size=1.125]在查看器中打开

  Q/ I7 i) H: ~% @' L  ?5 v[size=0.8][size=0.75]方框1。CDK4/6抑制剂的临床应用。Palbociclib2016年获得FDA批准，与氟维司群联合用于治疗激素受体阳性、HER2-negative (HR+/HER2-) 内分泌治疗后疾病进展的女性的晚期或转移性乳腺癌。2017年批准用于治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌联合芳香酶抑制剂作为绝经后妇女的初始内分泌治疗。
9 j8 v2 p/ L9 n$ TPalbociclib的剂量为每天125 mg (口服)，持续3周，然后停药1周，或每天200 mg，持续2周，然后停药1周。限速毒性为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。
RibociclibFDA于2017年批准，与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌疗法，用于治疗绝经后女性HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。2018年，FDA扩大了瑞博西尼与芳香化酶抑制剂联合用于绝经前/围绝经期女性HR的适应症。+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，作为初始内分泌治疗。FDA还批准ribociclib与fulvestrant联合用于绝经后女性HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，作为初始内分泌治疗或内分泌治疗后疾病进展。
以每天600 mg (口服) 的剂量施用Ribociclib，持续3周，然后停药1周。主要毒性为中性粒细胞减少和血小板减少。
# m5 `8 n" C9 g2 L$ X6 aAbemaciclibFDA于2017年批准，与fulvestrant联合用于女性HR+/HER2-内分泌治疗后疾病进展的晚期或转移性乳腺癌。此外，abemaciclib被批准为女性和男性HR的单一疗法+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，在内分泌治疗后疾病进展，并在转移性环境中先行化疗。FDA于2018年批准与芳香酶抑制剂联合作为绝经后女性HR的初始内分泌治疗+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。FDA于2021年批准用于早期HR的辅助治疗+/HER2-乳腺癌联合内分泌治疗。
Abemaciclib以每12小时200 mg (口服) 的剂量施用。剂量限制性毒性是疲劳。也观察到中性粒细胞减少症，但不是限速的。其他严重的副作用包括腹泻和恶心。

目前，palbociclib正在164项活跃或招募临床试验中使用，ribociclib在69项试验中使用，abemaciclib在98项试验中用于50多种肿瘤类型 (139)。这些试验评估了CDK4/6抑制剂与多种化合物的组合 (表4在图像查看器中打开)。使用trilaciclib进行的试验测试了该化合物在保护骨髓和免疫系统方面的益处。
[size=0.8]

附加目标

抑制剂免疫
! t  R7 R. {! o4 r  c检查点
* t. r3 ^7 p. ~- w' W7 t3 S抑制剂肿瘤
类型试验标识符
Palbociclib
芳香酶来曲唑阿那曲唑，
4 e# D) \  F4 }0 n. i( q% G依西美坦 人力资源+乳腺癌，HR+卵巢
癌症，转移性乳腺癌，
转移性子宫内膜癌NCT04130152,
' R# H  S8 Q0 G0 D$ t2 A% d, iNCT03054363,
, H0 {$ w* B$ J0 v8 K* mNCT03936270,
NCT04047758,
3 @+ T+ t' v3 F5 }# L, ]! I5 fNCT02692755,
NCT02806050,
NCT03870919,
NCT02040857,
NCT04176354,
NCT02028507,
$ f9 `8 `* z( N9 ONCT03220178,
NCT02592083、
NCT02603679,
NCT04256941、
NCT03425838,
# V2 C# j- Z* O0 cNCT02894398,
NCT02297438,
NCT02730429,
% _4 e  W) i* q1 E* u3 A* B6 Z2 pNCT02142868,
8 D! S2 [  M7 G# M* t( d; [NCT02942355
: }6 o4 j9 _$ g+ s5 ~; ZLHRHLHRH激动剂: 戈舍瑞林，
亮丙瑞林 人力资源+乳腺癌NCT03969121,
. G* l- m9 M4 I, [8 K6 sNCT03423199,
NCT01723774,
2 }$ p: k* ?( R& o% o! |% U: eNCT02917005,
$ A& H# Q3 M: ^' [$ q) _# QNCT02592746,
4 O* `' ~! b  y# d( C4 z  N+ wNCT03628066
/ M0 \$ X7 ~7 s# e+ uERER拮抗剂: 氟维司群，
他莫昔芬 人力资源+乳腺癌，转移性
乳腺癌NCT02668666,
NCT02738866,
+ r! y( Z; S0 Z, f1 I( oNCT03184090,
; K& c# Y  K* a  mNCT04526028,
: O7 v' w  {0 O  X# a8 J: R& hNCT02513394,
NCT03560856,
NCT02760030,
NCT03079011,
  J! q) T! W; O2 WNCT03227328,
NCT03809988,
; {! C! z! P2 dNCT02764541、
+ K  u7 i& C, p  |6 v6 H/ b" fNCT03007979,
NCT03633331
4 ?# }& V6 u6 g, J5 kER选择性雌激素受体
降解剂 (serd): G1T48，
ZN-c5，SAR439859，
AZD9833，GDC-9545 人力资源+乳腺癌NCT03455270,
3 t$ p$ X' {  p5 N) h8 bNCT04546009,
NCT04436744,
; P5 T( O* C8 a# ~NCT04478266,
NCT03560531,
NCT03616587,
NCT03284957,
NCT03332797
ER选择性雌激素受体
; C6 i8 R1 y% k% V( s调制器 (SERM):
# `* f" T" a" _& F+ P6 i0 K巴多昔芬 人力资源+乳腺癌NCT03820830,
NCT02448771
芳香酶 + PD-1来曲唑、阿那曲唑派姆单抗，
nivolumab第四阶段ER+
/ ^7 o3 M9 k) {+ @1 J9 y乳腺癌NCT02778685,
NCT04075604
; Y9 M+ g0 Q9 T, W% z- G. Z/ p/ w: aPD-1 纳武单抗，
. g& \- U8 {) S6 S7 _( K7 U0 T0 b, Q派姆单抗，
MGA012脂肪肉瘤NCT04438824
PD-L1 阿维鲁单抗AR+乳腺癌，TNBC，
" i8 ]; J' a8 ]; B$ a0 C& e+ LER+/HER2-转移性
乳腺癌NCT04360941、
NCT03147287
EGFR + PD-L1西妥昔单抗阿维鲁单抗鳞状细胞癌
头部和颈部NCT03498378
! \& s" N' L& r3 y+ [. w  o' gHER2图卡替尼曲妥珠单抗，
帕妥珠单抗，
T-DM1，ZW25 HER2+乳腺癌NCT03530696,
  P$ r  c3 `) \! d5 ~" ?NCT03054363,
NCT02448420,
NCT03709082、
; B( m) X8 L7 z. w# h3 l2 iNCT03304080,
8 |( A# q! P. O* N1 UNCT02947685
# G5 `# h+ w' W, c- jEGFR/HER2Neratinib 晚期实体瘤
EGFR突变/扩增，
HER2突变/扩增，
HER3/4突变，或
KRAS突变NCT03065387
% j; s  v8 ~7 E/ H. v: X' J9 ?3 uEGFR西妥昔单抗 转移性结直肠癌，
' w5 {, I$ a% E6 m" D鳞状细胞癌
5 C+ a0 m- I6 J头部和颈部NCT03446157,
( L' J( J7 N4 A; p( pNCT02499120
* I9 x4 |8 A' y  G" D1 g! BFGFR厄达替尼 ER+/HER2-/FGFR-扩增
转移性乳腺癌NCT03238196
FGFR1-3罗加替尼 FGFR1-3+/小时+乳腺癌NCT04483505
; h, c/ L! D# I2 v, `IGF-1RGanitumab 尤因肉瘤NCT04129151
VEGF1-3受体
+ PD-L1阿西替尼阿维鲁单抗非小细胞肺癌NCT03386929
  c* P% P5 I9 |, o皇家空军索拉非尼 白血病NCT03132454
5 X  G/ u5 q) `. H+ W7 KMEKPD-0325901，
/ g4 J5 |- [8 J7 x! p# j! Z比尼美替尼 KRAS突变非小细胞肺癌，TNBC，
6 ]* Y6 j" @6 {, AKRAS和NRAS突变体
( `* o7 e# n3 q! o转移性或不可切除
结直肠癌NCT02022982,
NCT03170206,
, {* e. ^# f3 X1 h; t8 TNCT04494958,
( G/ p. T$ u' @* hNCT03981614
6 i* v# @3 O  z6 I; o: }& DERK乌利克替尼 晚期胰腺癌
6 s5 o4 c5 i: x; p和其他实体瘤NCT03454035
" c( d2 z1 V+ s# E5 \PI3KCopanlisib 人力资源+乳腺癌NCT03128619
PI3KTaselisib, pictilisib,
GDC-0077 PIK3CA突变体高级固体
  p5 U, G& L( i肿瘤，PIK3CA突变体和
) i7 V8 B3 I5 H4 V# C0 Q7 G人力资源+乳腺癌NCT02389842,
3 l/ }' b: u7 M! S# L. _NCT04191499,
NCT03006172
; _9 I0 m, |1 P  z# f5 i+ v; wPI3K/mTORGedatolisib 转移性乳腺癌，
' `3 D9 j* p: K晚期鳞状细胞肺，
胰腺，头颈部
/ C- q! a& @, o& _* ]! c7 l癌症和其他实体瘤NCT02684032,
- P# A( }0 r6 {2 U0 F: K5 g+ JNCT03065062,
* U- X' C8 ~  [NCT02626507
mTOR依维莫司，vistusertib 人力资源+乳腺癌NCT02871791
. W) p; O: I, i4 e+ x; |8 J8 NAKTIpatasertib 人力资源+乳腺癌，转移性
乳腺癌，转移性
+ ^( z* A3 e+ ]; R$ U( ?胃肠道肿瘤，
8 Q* F% h5 i( q! K0 ^1 T非小细胞肺癌NCT03959891,
1 m3 K9 e+ W5 gNCT04060862、
: g. M! {& z; E, s1 Z- bNCT04591431
BTK伊布替尼 套细胞淋巴瘤NCT03478514
& ]& J$ t1 v3 [0 p  T5 I9 y9 y" e8 V3 HBCL-2维奈托克 ER+/BCL-2+高级
1 ~8 P  o+ m3 r8 Z& p8 ?$ M! y或转移性乳房
巨蟹座NCT03900884
ARAR拮抗剂: 比卡鲁胺 AR+转移性乳腺癌NCT02605486
溶酶体 +
# V8 m* Q4 Q, E, X# U' \5 p1 f芳香酶羟氯喹 + 来曲唑 ER+乳腺癌NCT03774472
" U. O  D# p  k1 a2 e2 g6 F% `8 R增殖细胞标准化疗 第四阶段ER+乳腺癌NCT03355157
! U1 s3 [6 s! Y2 j3 D6 y5 q增殖细胞辐射 第四阶段ER+乳腺癌NCT03870919,
! j7 P% A' Y4 t; ^+ I5 W  \% vNCT03691493、
; t& d* b2 g( K. T; KNCT04605562
BCR-ABL博舒替尼 人力资源+乳腺癌NCT03854903
8 J# t5 ~' u7 h- @  B( T' z# ]Ribociclib
芳香酶来曲唑阿那曲唑，
  o6 {0 V( Z6 i5 j* w. S( J依西美坦 人力资源+乳腺癌，
转移性乳腺
0 @* w6 o: I* W+ V, y. D1 w0 i- V癌，卵巢
. o) d4 n$ z( e巨蟹座NCT04256941、
NCT03425838,
1 {4 l* `: a' j% B9 C. jNCT03822468,
NCT02712723,
NCT03673124,
, f7 l4 k8 _& s6 k6 U+ mNCT02941926,
NCT03248427,
2 o/ s! g% c2 a8 xNCT03671330,
, c7 p  h0 D/ F: yNCT02333370,
NCT01958021,
& M* r2 t! `" D2 W( Z$ o) w& ~( G" [0 VNCT03425838
, \" |: n7 f% W' k6 N; n  F6 wLHRHLHRH激动剂:
戈舍瑞林，亮丙瑞林 人力资源+乳腺癌NCT03944434
1 t5 x) S/ u9 F) p9 c- aERER拮抗剂: 氟维司群 人力资源+乳腺癌，
5 E# U! R4 t1 Y. u0 S. r7 q: e高级
" o5 Y  }1 n# j, s乳腺癌NCT03227328,
3 i) Z) K9 A: ENCT02632045,
  l0 e8 Z: X" N; h" P, jNCT02632045,
5 q2 b$ H7 [/ w7 Q- cNCT03555877
# P; C1 g# v2 s2 d& m5 UPD-1 斯巴达珠单抗乳腺癌和卵巢癌
癌症，复发和/或
转移性头颈部
# t: c" `# e7 ?4 \! Z  ~鳞状细胞癌，
黑色素瘤NCT03294694,
! S* j  G) o1 s9 O+ o4 M8 ONCT04213404,
+ \6 t4 U7 m% c6 l. m8 r* xNCT03484923
HER2曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，
T-DM1 HER2+乳腺癌NCT03913234,
NCT02657343
1 R+ l% ^, p) d  C3 dEGFR纳扎替尼 (EGF816) EGFR突变型NSCLCNCT03333343
皇家空军恩可非尼，LXH254 非小细胞肺癌，BRAF
突变型黑色素瘤NCT02974725,
NCT03333343,
& o! L7 E2 ?# f5 @0 I$ q8 eNCT04417621,
NCT02159066
MEK比尼美替尼 BRAF V600-dependent
晚期实体瘤，
黑色素瘤NCT01543698,
NCT02159066
1 [( C" P. @& b3 {PI3KAlpelisib 乳腺癌伴
PIK3CA突变NCT03439046
6 H" M* a$ {* ^* P" e6 NmTOR依维莫司 高级去分化
+ w+ Z% y0 B) [0 ]脂肪肉瘤平滑肌肉瘤，
( G" e5 P8 k1 T! b6 E5 M4 @: L胶质瘤，星形细胞瘤，
胶质母细胞瘤，
子宫内膜癌，
胰腺癌，
7 D& C% j' r7 Y- w5 o神经内分泌肿瘤NCT03114527,
NCT03355794,
! A9 Q4 G: Z. ?' R* fNCT03834740,
NCT03008408,
NCT02985125,
NCT03070301
mTOR + 炎症依维莫司 + 地塞米松 全部NCT03740334
SHP2TNO155 晚期实体瘤NCT04000529
: O4 }0 c: H% k: b4 yARAR拮抗剂:
5 Y6 L: m+ L8 a$ H/ H比卡鲁胺，
恩扎鲁他胺 TNBC，转移性
前列腺癌NCT03090165,
8 _6 |9 S3 O7 ?+ UNCT02555189
- Y+ |+ Y6 M5 u* L! e1 mHDACBelinostat TNBC，卵巢癌NCT04315233
增殖细胞标准化疗 卵巢癌，转移性
实体瘤，软组织
" ]; E) {" ~' h% h, d8 p肉瘤，肝细胞
癌NCT03056833,
NCT03237390,
NCT03009201,
NCT02524119
* W' j& B) _% RAbemaciclib
4 @. q" |% N- p; |芳香酶来曲唑阿那曲唑，
依西美坦 人力资源+乳腺癌，
转移性乳腺
; W1 p, l( t. M$ R# _2 e+ O4 E癌，子宫内膜
巨蟹座NCT04256941、
NCT03425838,
9 Y) y) C$ G! O# f5 R% N% rNCT04227327,
8 V* d, N* D2 Z- NNCT04393285,
NCT04305236,
NCT03643510,
  ^+ z: [% o6 i: s. f) u% R  nNCT03675893,
NCT04352777,
! w  {2 J4 C5 e0 l" L1 s$ V# XNCT04293393,
NCT02057133
) g8 U" w8 w8 D4 l3 hERER拮抗剂: 氟维司群 晚期乳腺癌，
低度浆液性
卵巢癌NCT03227328,
2 s+ t( ^' H3 o7 v7 L5 rNCT03531645,
9 O6 d* V, \" ~# X, ~" c7 V. h4 BNCT04158362,
, l! }- H8 D& z" WNCT01394016
PD-1 纳武单抗，
派姆单抗头颈癌，g
星形食管
癌症，非小细胞肺癌，
人力资源+乳腺癌NCT04169074,
NCT03655444,
% Y3 U9 M, j3 @5 A8 i/ |NCT03997448,
NCT02779751
ER + PD-L1ER拮抗剂: 氟维司群阿特珠单抗人力资源+乳腺癌，转移性
乳腺癌NCT03280563
AKT + ER + PD-L1Ipatasertib + ER
( G4 k# u$ Y; D拮抗剂: 氟维司群阿特珠单抗人力资源+乳腺癌NCT03280563
PD-L1 LY3300054晚期实体瘤NCT02791334
3 P6 f$ m( a8 v5 D6 r* EHER2曲妥珠单抗 HER2+转移性
8 d# l1 @( E  \3 a. W# N$ a乳腺癌NCT04351230
" `/ ]4 x) _0 I! u; @! l受体酪氨酸
激酶类舒尼替尼 转移性肾
7 z5 T( {# F* f- Q细胞癌NCT03905889
: R) a& ~1 v( NIGF-1/IGF-2Xentuzumab 人力资源+乳腺癌NCT03099174
* J- M7 m  L6 d' x2 Q6 ^/ [' @$ @* G9 {VEGF-A贝伐单抗 胶质母细胞瘤NCT04074785
  n& O5 t, O! n( f9 vPI3KCopanlisib 人力资源+乳腺癌，转移性
  @- a7 w: _# a, `# d/ N乳腺癌NCT03939897
PI3K/mTORLY3023414 转移性癌症NCT01655225
ERK1/2LY3214996 肿瘤伴ERK1/2
/ L0 R: V# Z3 M突变，胶质母细胞瘤，
$ _' P/ O3 I+ r5 T3 d2 e转移性癌症NCT04534283,
NCT04391595,
NCT02857270
Trilaciclib
6 k1 A) X- p0 _2 O  S# W' C增殖细胞化疗 SCLC: 这项试验评估了
# H5 h, a7 m) v( n* ~/ u潜在的临床益处
trilaciclib在预防
$ k3 [8 c; Z9 F; Z; c7 |. N$ A化疗诱导
患者的骨髓抑制
接受化疗NCT04504513
增殖细胞 +
$ K4 ^7 S7 L. }/ K8 s9 dPD-L1卡铂 + 依托泊苷阿特珠单抗SCLC: 这项试验调查了
trilaciclib的潜在临床益处
保存骨髓和
免疫系统和增强
抗肿瘤疗效时
5 Q; h4 c. T/ q与化疗一起给药NCT03041311
增殖细胞拓扑替康 SCLC: 这项试验调查了
潜在的临床益处
trilaciclib在保留
1 D1 r) f+ u& \. x骨髓与免疫
系统，并增强
化疗的抗肿瘤疗效
, Z9 E4 H* j+ e' }+ ~以前给药时
到化疗NCT02514447
增殖细胞卡铂 + 吉西他滨 转移性TNBC: 这项研究
) [  O- i' I5 P! C" Z调查的潜力
; @% h- t1 n  p9 R( n3 u4 ktrilaciclib的临床益处
保存骨髓
免疫系统和
增强抗肿瘤功效
2 N, ?/ N$ S! `7 @, d& y9 D; d给药时的化疗
6 ]; A8 `4 S. g9 x; y/ j化疗前NCT02978716
Lerociclib
ERER拮抗剂: 氟维司群 人力资源+/HER2-转移性
6 B8 [4 V0 B8 E/ q# i) g乳腺癌NCT02983071
; a  e2 ]% o6 ~EGFR奥希替尼 EGFR突变型NSCLCNCT03455829
SHR6390
  d, Z5 B2 K, ]% o6 V9 ]' LERER拮抗剂: 氟维司群 人力资源+/HER2-经常性/
& o9 |" F0 ^( u0 U  Y! d转移性乳腺癌NCT03481998
4 R/ g( e$ C. n& W芳香酶来曲唑、阿那曲唑 人力资源+/HER2-经常性/
# S- n2 U1 I8 u2 g5 C6 {7 k转移性乳腺癌NCT03966898,
7 f( C! `3 U, G, l( eNCT03772353
7 `7 Z2 u! _3 a4 D, ~EGFR/HER2吡罗替尼 HER2+胃癌，HER2+
( v% P" L/ m0 _1 K$ z( g2 T' c转移性乳腺癌NCT04095390,
+ i6 @; @3 a3 p/ |" ENCT03993964
9 M# o" X/ }" R+ lARAR拮抗剂: SHR3680 转移性TNBCNCT03805399
& a  p' g5 E/ t' jPF-06873600
$ q$ T' X* {4 u2 D( z& N8 J* p. J内分泌治疗单个代理，然后
结合
% q8 A2 {* u/ g$ I- m) R8 s7 Q内分泌治疗 人力资源+/HER2-转移性乳腺
癌，卵巢和输卵管
癌症，TNBC和其他肿瘤NCT03519178
FCN-473c
芳香酶来曲唑 ER+/HER2-高级
乳腺癌NCT04488107
6 x$ i8 ~, e6 T坍塌[size=2em]

[size=0.75]表4。正在进行的临床试验测试与CDK4/6抑制剂的新组合。
  i! e; q8 \/ g5 O) q, J[size=0.875]人力资源+,激素受体阳性; LHRH，促黄体激素释放激素; ER+,雌激素受体阳性; PD-1，程序性细胞死亡蛋白1; PD-L1，程序性细胞死亡1配体1; AR+,雄激素受体阳性; TNBC，三阴性乳腺癌; EGFR，表皮生长因子受体; HER2+,人表皮生长因子受体2阳性; FGFR，成纤维细胞生长因子受体; IGFR，胰岛素样生长因子受体; VEGF，血管内皮生长因子受体; PI3K，磷酸肌醇3-激酶; NSCLC，非小细胞肺癌; ALL，急性淋巴细胞白血病; SCLC，小细胞肺癌。
, S1 p/ `8 p* \/ M
( M& w- y- d3 k  W) p% x% {# o5 y

[size=0.875][size=1.125]在查看器中打开

对CDK4/6抑制剂的耐药性尽管CDK4/6抑制剂代表了癌症治疗中非常有效的药物，但几乎所有患者最终都会产生耐药性并死于该疾病。此外，很大一部分肿瘤对CDK4/6抑制剂的治疗表现出内在抗性 (图3在图像查看器中打开)。
0 c8 U: O+ O1 |7 g[size=0.8]

, `! J0 e9 x6 _' A3 @                               
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[size=0.75]图3。癌细胞抵抗CDK4/6抑制的机制。
7 J( H! B3 b% E6 P: r! B) ][size=0.875]已知的机制包括RB1的丢失，撞击CycD-CDK4/6的途径的激活，CDK4/6CDK6蛋白的基因和过表达，CycE-CDK2的激活和CDK4/6抑制剂的溶酶体隔离。拼图的空白部分表示仍有待发现的其他机制。
& ]& y+ _, `8 }' k" I

[size=0.875][size=1.125]在查看器中打开

& G, e6 `+ v& P. U/ C' D" W先前存在和获得抗性的最佳记录机制是RB1的丧失 (71,81,140)。已在pdx中检测到获取的RB1丢失 (141)，在循环肿瘤DNA (ctDNA) (142,143)，以及接受CDK4/6抑制剂治疗的患者的肿瘤 (144,145)。然而，RB1突变可能是亚克隆的，仅在5% 至10% 的患者中出现 (143,145)。
CDK6的表达增加被证明是对CDK4/6抑制剂的获得性抗性的基础。放大的CDK6在抗abemaciclib的ER中发现了基因和CDK6蛋白的过表达+乳腺癌细胞 (146) 和ER患者的ctDNA+在使用palbociclib加内分泌疗法治疗期间进展的乳腺癌 (147)。此外，CDK4基因扩增使GBM和肉瘤对CDK4/6抑制不敏感 (148-150)，而CDK4蛋白的过表达与HR对内分泌治疗的抵抗有关+乳腺癌 (79)。
8 a0 Z& a0 k) b抗性乳腺癌细胞还可以通过microRNA miR-432-5p抑制tgf-β/SMAD4途径来上调CDK6的表达。在这种机制中，miR-432-5p的外泌体表达介导了相邻细胞群之间抗性表型的转移 (151)。ER中CDK6上调的另一种机制+乳腺癌是FAT1的缺失，其通过Hippo途径抑制CDK6表达。FAT1的缺失通过Hippo途径效应物TAZ和YAP触发CDK6表达的上调。此外，Hippo途径其他组成部分的基因组改变虽然罕见，但也与对CDK4/6抑制剂的敏感性降低有关 (81)。
* X+ p% O- t+ O3 ^" `* |% u# u激活会聚于D型细胞周期蛋白的途径的遗传损伤可引起对CDK4/6抑制剂的抗性。这些包括 (i)FGFR1/2在ER患者的ctDNA中检测到基因扩增或突变激活+用palbociclib加内分泌疗法治疗后进展的乳腺癌 (147); (ii) 抵抗性前列腺腺癌细胞中MAPK途径的过度激活，可能是由于癌细胞产生的EGF增加 (152); 以及 (iii) 在抗帕博西尼的KRAS突变NSCLC细胞中FGF的分泌增加，从而以自分泌或旁分泌方式刺激FGFR1信号传导，导致ERK1/2和mTOR的激活以及D-细胞周期蛋白，CDK6和细胞周期蛋白E表达的上调 (153)。来自黑色素瘤患者的纵向肿瘤活检分析显示，PIK3CA赋予ribociclib加MEK抑制剂治疗抗性的基因 (154)。这些病变可能会提高活性细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物的细胞水平，从而增加CDK4/6抑制的阈值。
% o. `7 y& \/ F3 p8 B" {- j非典型的细胞周期蛋白D1-CDK2复合物的形成被证明代表了获得性CDK4/6抑制剂抗性的另一种机制。在palbociclib处理的ER中观察到了这种复合物+乳腺癌细胞，并与克服palbociclib诱导的细胞周期停滞有关 (141)。此外，AMBRA1的耗竭促进了D-细胞周期蛋白与CDK2的相互作用，导致对CDK4/6抑制剂的耐药性 (20,22); 这是否代表人类肿瘤的内在或获得性耐药机制还有待观察。
+ h# [7 n" G3 [3 |, `遗传分析表明，细胞周期蛋白E的激活可以绕过发育和肿瘤发生中对细胞周期蛋白D-CDK4/6的需求 (155,156)。因此，毫不奇怪，细胞周期蛋白E-CDK2的活性增加导致大部分对CDK4/6抑制剂的内在和获得性抗性。几种不同的机制可以激活耐药肿瘤细胞中的细胞周期蛋白E-CDK2激酶 i) 下调KIP/CIP抑制剂会导致细胞周期蛋白e-cdk的活性增加 (54,157)。(ii) 激活AKT信号传导的PTEN表达的丧失导致p27的核排斥KIP1。这反过来又防止访问p27KIP1到CDK2，导致CDK2激酶活性增加 (144)。(iii) PI3K/AKT途径的激活导致p21水平降低CIP1。黑色素瘤PDXs与MDM2抑制剂 (上调p21CIP1通过p53) 对CDK4/6抑制剂敏感的固有耐药肿瘤细胞 (158)。(iv) 细胞周期蛋白D1水平的上调触发了KIP/CIP抑制剂从细胞周期蛋白E-CDK2到细胞周期蛋白D-CDK4/6的隔离，从而激活了前者 (158). (v) 放大CCNE1基因和细胞周期蛋白E1蛋白水平升高导致E-CDK2激酶活性升高 (141)。(vi) mTOR信号传导已显示在KRAS突变的胰腺癌细胞中上调细胞周期蛋白E1 (和D1); 在这种情况下，CDK2活性对于CDK4/6抑制剂抗性至关重要 (159)。(vii) PDK1的上调导致AKT途径的激活，从而增加细胞周期蛋白E和A的表达并激活CDK2 (160)。(viii) 在抗CDK4/6抑制剂的黑色素瘤细胞中，高水平的RNA结合蛋白FXR1增加了氨基酸转运蛋白SLC36A1的翻译。SLC36A1表达上调激活mTORC1，进而增加CDK2表达 (161)。尽管CDK4/6受到抑制，但由于下游细胞周期激酶cdk2的激活，所有这些损伤预期允许细胞增殖。
细胞周期蛋白E-CDK2在CDK4/6抑制剂抗性中的作用已在临床试验中得到证实。晚期ER患者+用palbociclib和来曲唑或氟维司群治疗的乳腺癌，肿瘤组织中蛋白水解裂解的细胞质细胞周期蛋白E的存在大大缩短了无进展生存期 (71)。此外，对ER患者的PALOMA-3试验分析+乳腺癌显示，在转移性活检中显示高细胞周期蛋白E mRNA水平的患者中，palbociclib加氟维司群的疗效较低 (80)。放大的CCNE1在ER患者的ctDNA中检测到基因+在palbociclib加内分泌治疗后进展的乳腺癌 (147)。此外，放大CCNE2在对CDK4/6抑制剂耐药的HR的一部分中发现了基因 (编码细胞周期蛋白E2)+乳腺癌 (145,162)。
总的来说，这些分析表明抗性细胞可能变得依赖于CDK2进行细胞周期进程。实际上，CDK2的耗竭或CDK2激酶活性的抑制与CDK4/6抑制剂联合使用会阻止抗CDK4/6抑制剂的癌细胞的增殖 (111,141,158-161)。最近，两种CDK2-specific抑制剂PF-07104091 (163) 和BLU0298 (164)，已报告。PF-07104091目前正在与palbociclib联合抗雌激素的2期临床试验中进行测试。最近的另一项研究确定了一种新型化合物PF-3600，它抑制CDK4/6和CDK2 (165)。PF3600对CDK4/6抑制的内在和获得性抗性的异种移植模型具有有效的抗肿瘤作用 (165)。2期临床试验目前正在评估该化合物作为单一药物，并与HR患者的内分泌治疗相结合+/HER2-乳腺癌和其他癌症类型。
全外显子组测序59小时+/HER2-用CDK4/6抑制剂和抗雌激素治疗的患者的转移性乳腺肿瘤揭示了可能赋予耐药性的八个改变:RB1损失; 放大CCNE2或AURKA；激活突变或扩增AKT1,FGFR2,或ERBB2；激活突变RAS基因; 和ER表达的丧失。AURKA的频繁激活 (在27% 的耐药肿瘤中) 增加了将CDK4/6抑制剂与Aurora A激酶抑制剂结合以克服耐药性的可能性 (145)。
与ER相反+乳腺癌，tnbc对CDK4/6抑制总体耐药 (45)。Tnbc的一个子集显示出大量的溶酶体，这导致CDK4/6抑制剂隔离到扩展的溶酶体区室中，从而阻止了它们对核CDK4/6的作用。临床前研究表明，逆转溶酶体隔离的抗溶酶体药物 (如氯喹，阿奇霉素或西拉米辛) 使TNBC细胞对CDK4/6抑制完全敏感 (71,111)。这些观察结果现在需要在TNBC患者的临床试验中进行测试。
展望尽管D-细胞周期蛋白和CDK4/6是在30年前发现的，但细胞周期蛋白D-CDK4/6生物学的几个方面，例如它们在抗肿瘤免疫中的作用，现在才开始被认识。细胞周期蛋白D-CDK4/6在肿瘤细胞中的全部功能仍然未知。这些激酶可能在癌细胞中发挥比目前所认识的更广泛的作用。因此，CDK4/6抑制对肿瘤发生的各个方面的影响需要进一步研究。此外，用CDK4/6抑制剂治疗患者可能会影响宿主生理学的几个方面，这可能与癌症进展有关。
在接下来的几年中，我们无疑将见证新的CDK4/6抑制剂的开发和测试。因为CDK2的活化代表频繁的CDK4/6抑制剂抗性机制，所以抑制CDK4/6和CDK2的化合物可预防或延迟抗性的发展。相反，抑制CDK4但不抑制CDK6的选择性化合物可以允许更积极的给药，因为预期它们不会导致由CDK6抑制引起的骨髓毒性。新的、碱性较低的CDK4/6抑制剂化合物 (111) 可能逃脱溶酶体隔离，并可能对耐药癌症类型如TNBC有效。降解剂化合物，其诱导细胞周期蛋白D的蛋白水解而不是抑制细胞周期蛋白D-CDK4/6激酶，可能具有优越的性质，因为它们将消除肿瘤发生中D-细胞周期蛋白的CDK4/6依赖性和非依赖性功能。此外，预期细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物的溶解释放KIP/CIP抑制剂，其然后将抑制cdk2。D-细胞周期蛋白可能在肿瘤发生中发挥不依赖CDK的功能-例如，通过调节基因表达 (166)。然而，它们在肿瘤生物学中的作用以及靶向这些功能用于癌症治疗的效用在很大程度上仍未被探索。
3 ~6 C7 |# T2 l) r* K一个重要的挑战将是测试和鉴定涉及用于治疗不同肿瘤类型的CDK4/6抑制剂的组合治疗。CDK4/6抑制剂触发肿瘤细胞的细胞周期停滞，并且在一些情况下触发衰老。鉴定将CDK4/6抑制剂从细胞抑制化合物转化为细胞毒性化合物的组合治疗将是必要的，这将释放对肿瘤细胞的杀伤。全基因组高通量筛选以及小鼠癌症模型和pdx的分析将有助于解决这一点。细胞周期蛋白D-CDK4/6生物学的另一个尚未探索的领域是这些蛋白质可能参与其他病理，例如代谢紊乱。该领域的研究可能会将CDK4/6抑制剂的使用扩展到其他疾病的治疗。所有这些未解决的问题确保CDK4/6生物学在未来几年仍将是基础、转化和临床研究的活跃领域。
致谢我们感谢L。伯里寻求插图的帮助。
0 Q# m: o, ?3 h, z% A资金来源:由克劳迪娅·亚当斯·巴尔创新基础癌症研究奖 (a.F.), NIH授予R50CA243769 (Y。G.), NIH授予R01CA202634、CA236226、P50CA168504和P01CA250959 (第S.)。
* }. A, Q( z" M6 d竞争利益.s.曾在诺华、Genovis、Guidepoint、规划车间、ORIC制药、Cedilla治疗、Syros制药和Exo治疗公司担任顾问; 他的实验室获得了诺华的资助。
1 N% K: Z* x8 Y" u4 X  ?' B2 k; ~

这个是不是翻译的有点问题，出现了很多乱码。

Rainer 发表于 2025-4-21 21:41
这个是不是翻译的有点问题，出现了很多乱码。

5 W4 c6 j( I# e. [! WAI翻译的，有原文链接可以查看