本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 9 v! H- }; J: Q; c
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
3 c# O8 `# q- w1 s* m" }一、概述
! h* R7 @& I+ Z% Y% K4 [3 ?0 n(一)常见的心血管系统疾病' P& j9 l: [' l# Q, R W9 J
 1.冠心病
: ^+ W. B4 E% F ` 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.& i" A% X/ G9 l2 n5 {8 ]- M
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死' v, k2 m9 ~. g5 p; l8 j
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。- ?4 n$ n0 \* d; i
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。* x g/ }, [1 E6 }) W8 C* I
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
' P ?2 e# P. f1 T0 l% P 2.心肌疾病; Q% D) r& n& i$ F- q# \
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊 W( c4 N9 n7 k( D1 f; g
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
# ?/ m4 ^) u. [ 3.心力衰竭
7 H5 p% a# U4 a4 Q# j 急性左心衰:肺水肿
2 L1 {3 v/ j5 T) A0 y6 R9 V$ ~ 慢性充血性心力衰竭# C* l7 z' v5 n3 W7 S' s
(二)心脏标志物的种类
* Q! v8 p2 r( n" _ E2 d: J 反应心肌组织损伤的标志物6 |" C8 ~1 \! ~, J: V. D( J
 了解心脏功能的标志物/ P! Q; _( O4 Q, y4 p. Z2 m
 心血管炎症疾病的标志物& M4 Q# }5 U/ D) m, W+ J9 ^
' E0 g z( H5 Q8 @0 q3 R二、心脏标志物及临床应用
4 h: i# B/ J$ O (一)反应心肌组织损伤的标志物
" i8 B8 \1 ]" |6 W1、基本概念) v- I! T7 ]6 H9 e7 S
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)# |, [% S; ^" Q; E( J
 Found only in tissue of interest
) ^ J0 h% {8 ~& F High gradient allows early detection
! o# A& K& b! E- x Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease9 P/ d. T8 E5 p+ E
 心肌组织损伤标志物的定义
) [0 u# ^9 L6 f- [心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。0 Q- E1 H3 w2 u$ J
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
2 O% w, p2 s i" ^2、心肌损伤标志物的临床应用
% e$ k3 P2 g' F* G8 ]Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
$ E. B$ i5 N; R" J9 X9 S AST(门冬氨酸转移酶):: b/ i5 d# d6 ?: [5 W
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
( C7 } a# T1 r2 n4 h 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。, s$ r& X+ ]5 n$ U; ]% m3 E
 LDH(乳酸脱氢酶):
! o/ _9 r: a& j: p 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 1 T' p4 u3 h2 L5 G5 s0 w7 d& M
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:3 d; T+ k- x1 u0 ?1 [
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。: x, x6 ~( D& ]2 s9 \1 q, v; L
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。: `: g9 J5 u5 [; a+ S
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:9 U- [# m1 V9 H7 L- f' I
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。1 s$ a3 U( F. v3 U9 [
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
; a) f( b' {9 c3 q6 q
* C* P# Z% t) a! w6 S* OⅠ、传统心肌酶谱的评价3 U$ K$ N& _0 @+ ]
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)" ~; w" B/ ^5 X( [ Q# |
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。+ Y0 g% }4 n) @+ V: X/ |
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。5 S) @* R2 h- x% X5 _9 o& t- a1 J
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
4 B3 Z; f" Q2 _! t2 Y7 u在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 ; B+ b* @ P' _+ ]8 H4 d
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。, ?- [" W$ Z7 \3 O
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:7 s5 s5 O# x( V/ ~! ^# a- d8 B
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。/ T) ^+ W5 N+ O6 C7 E9 v( \
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
! ]" J, J1 { ~3 Y6 F ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
# x* D% K$ B! G0 ]* e$ \Ⅱ、肌红蛋白
0 z+ C' T9 D& F" {肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
# y b* {& ]! _在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 ) ` x1 D+ V9 F' n( {
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:0 T5 X; K8 ?( S8 \2 J% [
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。, K/ L, s. o$ M0 n5 Y) i
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。2 Q5 K+ Y. R( h5 X2 P9 {
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
* H6 u0 b& z) w CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:% @" B/ y8 a; D
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。' r+ N' i/ c0 d1 T# R. o
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。9 R/ q5 Q# W3 O/ [9 Y; @4 B
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 . T3 U$ S( Z" x- }6 Y" t# h N" l
 cTnI、cTnT的优点:
! H5 v6 b6 M. q R 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
+ M6 v/ |+ q; O& P0 D$ p z% O" K 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
7 }7 d3 B- H0 }6 S 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。+ U# w& W0 b7 T7 ?$ D. ?" H! l2 _0 L" U
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。" J4 p. a, B5 f$ N W
 cTnI、cTnT的缺点:7 _/ F) z* m3 R4 z- r
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
3 W" s, v& J& i* u1 { 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 / b" m& z' ~4 i$ N, M3 Y* S B
Ⅳ、研究中的新标志物; V6 f* d3 P- X8 a- I
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
1 v- ^/ Z0 `4 f3 zFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
3 [# X v' Q1 q2 ^) O1 T$ U" n: RFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。 x/ |( g! Z1 ]# Y1 S
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
+ W5 N: _3 ^! a* K( N! X- i, w——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
) H! T: w4 y& L' i 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
2 H# L* m2 M& V% z$ P& n' ?, c S/ G生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。: e7 |8 C" m2 v4 A' l0 F
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。, j1 v: k; @4 r3 q% \
Ⅳ、研究中的其它新标志物
5 m3 k* [4 X* D; I 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
% z3 h8 ]8 b0 l) j 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
* h) ]% l0 T1 p6 P2、心肌损伤标志物的临床应用
! {1 [3 V& L0 e& t& F. {+ H Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
+ `0 `5 @. n3 G3 b ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。1 X* V$ \) [& Y& H+ | q
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。 v' c) O. R. w) y- N" [* `
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
, |2 H. D8 p! {% `/ N* w ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。# |6 W& _' n4 S3 t! U1 N
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。; y: z, r! [ I8 {, u% U3 T( U
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
4 g$ m3 Y7 w% B3 f# s1 o* g0 n 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。! A/ x# I7 J# u" a
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
7 A y5 Y7 U' u; U* q" i1 Q ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。: J+ I, X# ~$ V8 K* s$ {
(二)了解心脏功能的标志物
! \: P4 I% P! F 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能4 F+ j6 g/ a' M& Y% O
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。: X( c! e( E" [$ v& B
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
6 n" W$ {8 K! [. p2 i T/ j7 K, X 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。+ a6 R4 y: E, z
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
8 l/ Z+ A$ K) X BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。( f I8 m* o" \# \( m' C
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
. y8 {# |. z: O' G 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 & o: Q+ J1 e! s6 ^) Y8 M
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
. M) N7 ^$ c: ? BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
/ z- d: L5 R& H (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
+ r9 k2 Q$ s! g, x (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。8 P$ j$ X: W# ?+ I( \+ B
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
& }" X% S( l k0 L/ z. Q2 p 临床应用注意:
' T2 `* n. L4 m0 |5 d+ J 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
3 S9 s* T: q5 L* y" @ BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 % K& Q ~0 w8 d1 M5 o
(三)心血管炎症疾病的标志物- T4 x$ @) O u6 U* ? f
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。1 E/ ?% E7 s$ m
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
. N e, s# b: G/ ~ KCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
* Y. Y& c( c* y; D" [ 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;- o! q. x* q9 T V
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
' u1 N" C. F+ E' ?, L4 ]' a+ Z CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;9 f& S7 B [0 [& e6 e: e3 D
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
+ n2 V# q* X3 Y* ~+ F超敏CRP(hs-CRP):" T3 [: S+ q6 N$ Q' M. C7 L
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。% `, \. ]1 ~# X6 ]# y
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
5 }; P- {$ a2 t7 ^- G hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
3 }6 H7 A I, C0 p# a; S 超敏CRP(hs-CRP):
2 S; s0 c+ i5 x. o2 h: ?6 K; M3 x; Z) o# ?8 _ 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 ) A. G. Q6 |9 T- h0 K' k
三、临床应用咨询' P( Y" [: ?0 d4 H. W
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?& ?3 X! R& Z) u# b" K3 E
 技术的原因!
9 W8 q+ l1 l4 T 临床意义的原因!
9 z* _4 `7 R/ X7 a 2、CKMB>CK?- T( m, |" T$ A
 技术的原因!
- s5 F9 d2 X. [* R8 n 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。9 [+ p4 _. N% \! |0 S9 U5 J2 b1 l0 e
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB . W2 B. ~) S/ r: b8 n
 CKMB=CK-B×2# {0 _8 X) M! y' X4 l# k
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
9 n7 ?3 y& `* ~ 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)2 K) _" X3 C6 L# k: ]0 d, W( M
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