本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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) j0 _' K ?2 k; d2 h达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
6 ?& [$ U" |) |+ e; J! p& Y# ^% y: N- ?1简介
8 Z! z+ z* j) G) E& t- E达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
) b9 f& X! q# a3 f1 j' T9 s( u1.1分子结构式
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1.2分子量488.0
8 z# }# @2 b$ _; r; f& D. N1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
$ E! k. \0 Y M, y1.4临床药形态 游离碱
. ^/ h$ f! b9 w- H; T) U1 P8 G1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)4 Q6 U) L3 ? j# L, c
2剂量和给药方法1 s- q- x; [, N! h3 F2 b/ Y* {
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
! V: `2 c9 g5 `3 药代动力学3 T! i; V8 K. v
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
8 S$ t$ [& W* v9 s( w(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
1 K6 b+ B, E) B. T2 e whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
) x i& @' E% J5 D6 U(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)) i3 {7 B. [# e$ |7 W. B2 B
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
6 D# L: Q9 e; u8 _( L2 c(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
4 y [- {5 v$ v7 w8 `- t: x$ O/ [; Thttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
. F8 j7 }' u$ _: G3 s9 g5 b7 f(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
; c: w( L& s6 k1 O4 Qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14' K6 L6 `* {. V% m
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
4 n+ s/ E1 D+ v' y9 @, O' U. D" E* T! v(1期临床,已结束)
1 L- p: \/ F9 ^7 ~http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=163 d. z* s' ]# R" {
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
% D* |$ K, }, W4 Thttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 0 K' r" u. I5 l& p) j3 C+ Y( r, b: [6 s
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
7 E. Z9 D s5 j/ t/ phttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31/ j3 h/ ]# p' i% z! U
5 副作用和处理
5 B3 O1 k9 m' M5.1 副作用* E# `" y/ k/ ~) Y/ Q& I
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。' }! V6 b) M$ A0 P0 s# `
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5.2副作用处理9 H6 @, E* ]" y% l! Y
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。9 Q, Q1 ~& f, ?& G! m
注:易蒙停的使用, b6 S3 ^* Q( G0 ]8 L2 k& E
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。$ W3 |4 k! W: N, w# R6 ]! i" B( C; V
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
# E1 v. c5 b. M0 i( j0 [避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
7 F; }/ [, N+ k- F注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。0 u5 o' a1 e6 ~5 T5 m4 R$ v
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
( |4 e. V2 T( w- \( U(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
# e! B' k7 v/ v" Q; w$ K: q轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
4 G) V) D/ M3 ^$ f(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
- o; k$ v+ G2 u& g1 o(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。& @) |8 `( @8 M% q! n
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
1 X# I- @7 K$ S3 u4 u' }7 I: x( t5 D(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
: F; {6 L6 Y( ?$ l上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。% r, e- ^/ \2 }. m
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。% G! N: V) [: @
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
+ ~1 E# B6 X9 o) H" A3 K. h' J6 L(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
5 ]+ e- I& c7 _$ N% Y(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
; l3 l4 U* F$ p(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
9 I# P" z4 T N2 a' W z3 v(11)鼻衄:安络血、云南白药等。! S9 W: H1 {: o6 v9 c5 @/ @
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
' u3 J0 T# e" v; y(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
W! i: z: A' g% C! g(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。8 ?7 c) {0 G0 d/ q( v# Y, t
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
* w* C6 g/ Y7 c6 n6药物相互作用* X4 V% Z7 b7 P+ p
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。* h0 E1 W9 Q9 Y
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
' k- e% H' h+ S3 H4 |/ D+ @, u阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
( ]# k& @4 ]2 G3 l( E, s, `强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):. S2 S" N1 ^* g
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
$ W3 k7 n0 X$ S) y0 H+ R, e7 临床有效率
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