本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 ) j$ j3 S2 z; W8 d
, w' q' j+ _- k/ e达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
, j' D. `$ G- [, v O1简介
# b$ E! v3 j+ @) g达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
6 |/ H# W4 J( m1.1分子结构式8 H& D$ L+ t. @5 `: ]+ P$ [
U/ F! {$ }+ c. `1 Y. |" f1.2分子量488.0
2 f" N, b+ l9 X$ o2 @$ S1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O' |( X4 F6 g: ^; Q$ d' W9 @
1.4临床药形态 游离碱$ a n" C, k3 V' v) F
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
! c7 C" l3 V; q" F2剂量和给药方法+ z$ R% G5 Z% {$ V
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。, L; p7 T% n. J% F6 s; k
3 药代动力学0 H9 j! S3 \8 K
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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% b/ [4 S( p5 d7 H4 非小细胞肺癌相关临床试验, l/ |' z: M% d; W5 A, [- @
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)8 d1 X3 W! X1 u0 s5 v& c/ I
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
. q+ T7 r. n5 K8 B0 x(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)$ B+ l0 @# a- e
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
0 b( D* c* u! O$ b" z7 t8 X(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
K$ } D& d; B, D5 K8 Ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6' o( a: q9 y. ]- ]2 K4 d
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)1 v" v2 n7 b! J4 u) ?$ l* L
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
# V$ S, x1 x, O3 ]% E(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
+ q6 V1 S# W. U! C" T(1期临床,已结束)- P5 ~. T* k7 a' L' g" s
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16" x. V. {$ [/ v6 A4 L8 C
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)% K. H2 ?9 M3 P& x; Z& L
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
6 s6 {9 p$ K/ B(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束) e6 |$ J& T2 f6 Z
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
1 {5 Q7 P' g; w1 s1 D! T/ N5 副作用和处理
. z6 r& S! H* }& {8 r5 u- R5.1 副作用9 D) ?. ?8 G/ X, c' h4 D1 Z1 M2 I
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。- \% d; U$ w$ f9 X3 D$ P
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5.2副作用处理$ ]) C& n- A$ u$ B7 p5 U; r
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。, B4 }/ J' R5 D
注:易蒙停的使用
- a6 P) ^) y/ k+ K6 u# F" @易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
( t7 F( p- p* v2 h9 D' h! Q若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
6 ?* G3 a$ B" P1 G) c. t, @避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
- ?1 d& w5 C9 e. `" M注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
3 u3 h7 C& _8 h) Z5 `& d- i; `其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。1 L$ A3 V) O! Z# J
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。' Q4 m0 I$ {- n [ C. L5 b
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
, g }, D: R5 O. B(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
6 s* k" Z& @0 |0 f(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
0 C7 L D- B4 X6 e保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
" t3 W- @8 D/ Y: a, Y! D4 o(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
4 U2 w2 ^' k: }/ s上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
; d6 ~# `$ x- i; i% J, ?(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。 X$ n( v. Z' }4 q. t2 |
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
# t. H! M+ m, z6 @" x! q9 [/ T' \(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。5 K2 l5 G5 P m2 L( K: s- ^* s- S9 K8 w
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
: o" L+ B( W+ k+ p; ^) f3 J# h9 l(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
3 b1 ~6 x4 |8 [# I(11)鼻衄:安络血、云南白药等。% }8 r1 m5 Q4 I2 Z5 @9 G! x# F. O0 o
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。) f2 m1 Q: ~2 u* L6 B! r4 }
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
4 h2 [: s6 D" n(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。. c( q' v5 m) _1 A9 U q
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
5 k" {1 O% B) V% B* W. M# K/ v6药物相互作用
) o# c5 P1 k$ |6 P   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。# T5 s$ T5 u: x. A$ P) s
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
' \& r& {3 g; p( S z1 m7 a! z8 J阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
7 d9 M* e3 P- t7 ]( a强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):7 X7 W$ y- E5 i$ g) a% P
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
& c( ]% \" U* h _+ J6 [( m7 临床有效率
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