ALK抑制剂比较
1 _" _! t i: G" Y1、基本信息& z4 o5 a' e3 t& A* |
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
- A! _4 K n! P4 a" [( S9 U zCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市$ N+ i, ]3 N/ c: r( }
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床6 Q- }6 x# @0 L. N: B/ d
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市+ |! [8 X W4 M2 X! e, h9 W( G
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市5 V: f- y. h( S1 q$ D
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床2 r- P. P$ W- f ]5 V. h
2、有效率比较. ~, i! @- E2 S! _7 ]4 n
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力1 r; ^, h& ?* ?" D. m
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
0 y, c, S9 s4 M P1 \/ `( m# y61%（N= 190） 9.8月
a( [' i) G+ {11.2月 无& w* R' _3 U1 h! D5 g C4 t
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强" @' R) l" T8 i: J
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强3 U, D# \) k! | @4 B; U7 z
Alectinib/CH5424802 ALK阳性( w- Q# A" F+ R" B& G( ]
Crizotinib耐药
- n: P- p P6 [Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）, z! j/ _; `. ~; E
54.5%（N= 47）
4 m' I7 a8 t/ v- I M8 H2 k: m# `59.5%（N= 37） 12月
- G; s6 u) Q# x>4月. a& l0 d3 h; P1 ? T0 T. Z0 u* E
5月 强, f- F3 _2 `% S$ I! u s+ L
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强1 L$ H; K' q7 R
注：
# W5 T- z! M2 v) d3 G$ W7 ?0 S一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
1 ~8 d v6 _; `9 o+ T1 p! a1 @1 z' @. _) {+ g$ P2 |7 o
) i3 {8 l$ `- Q3 ?7 f( b
8 {5 S3 J7 u. p- M2 o9 l3 G
9 s' a' I0 _" R3 g+ N% i+ f; `: G4 O: w) j) {
, }/ h# e* X, t: Y6 a# C' X
3 L) N. A7 K! r2 X" ~2 D3、副作用比较
T& B3 J2 ?7 X' y! ]1 [（1）Crizotinib/克唑替尼 L0 t( s3 i! L+ [2 a6 R/ k
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。2 d/ W# B% {" K
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。& }! s b; |8 T( f( t \( J
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
) a- ]% f7 e) X6 d1 Y（2）AP26113
1 X& x# Z& Y( u0 X' l/ ]' U5 P' ]! p 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。6 |0 R& R# S b
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
' ?3 S/ \% @5 b# E( [4 g26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
# x" u2 W W& e' J" g6 z（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼; z! L% G, A" y3 Y/ J3 u3 E- O
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
8 {' ^9 z8 w) I' o. Y5 j$ J 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
" c4 o E) N U8 P1 z: N! d8 Z 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。" O1 Y* o) n. U7 [
（4）Alectinib/CH5424802, S# {4 n3 L, ~7 ]' ^
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。: g L# j, J8 `
（5）PF-064639221 X) i2 L2 ?, G/ h, C, F1 f
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
) P3 {! s% n+ \2 ^4、ALK耐药情况
$ @. \' g, {- F
$ S" c* ]5 {5 B
O( g) y5 |$ X' J7 w! z% |& g. v9 v1 ^: _9 Z
7 O6 k/ c2 u& H5 }) k$ S1 C
" o- ?, U6 Q" c8 e% Y$ {* k: J. C
* l9 y9 o7 y4 S' V" L* Z8 P3 G% V7 p
" ?2 L! L- P" S" r
5 H( W4 _ o& L5、靶点比较
9 s8 L: n& U( H0 R* \5 u" h8 d. \
( i) M- Y B2 t- l. A! |ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922& K6 h. I' W5 j/ |& c' Q
L1196M（最常见） × √ √ √ √5 P' g4 i0 n( m4 _
G1269A（较常见） × √ √ √ √: h" v: A/ {, T# a) A" @
S1206Y × √ √ √ √
6 F, ?9 e- {# Z4 VG1202R × √ × × √) p. L9 u* F! C+ n+ K
1151Tins × × × √ √
$ l0 q$ H) ?5 ]7 GL1152R × √ × √ √1 [" q1 k2 m2 \& ?; L# L- }1 h
C1156Y × √ √ √ √
d5 o- F' z' t' ZF1174L √ √ √ √ √/ e7 Y/ l8 {7 n
I1171T × √ √ × 缺数据
4 V, r! U4 r% B2 i9 ~- `: c* HV1180L × √ √ × 缺数据8 F# K# i% W8 t9 J" G6 o1 ?
ROS1耐药
6 R0 i: G3 |7 A! k8 X3 \# lG2032R × × × √ √' ]( U- }8 m, j8 m) x% J
& @' x7 N+ P u" i
/ G/ [# y5 y& a* u6、使用顺序（仅供参考）3 L- C( Q$ y% _- r* h
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。0 M* [! l3 c, H" h: j' @3 z( T/ v
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。8 I/ X/ E5 r9 p- L2 q# P
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
+ z2 b1 B5 ~! t! y/ r1 P7、小结8 r0 m7 P' r, Q
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注8 w1 m( B" V& r8 @9 P) ?" U; N
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 5 B0 D4 x2 C7 _1 g% @6 t( A
AP26113 **** **** ** ****
) \/ k {/ f6 t9 B4 H- }Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ' n6 D/ x7 e" V5 z$ C' I3 W1 t
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** : a! H6 a. V0 p$ H. N" W8 r; d, l
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证) f+ [' y- V; P7 z
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