ALK抑制剂比较
9 U4 G' J9 K1 ~- x0 f) |1、基本信息
, {6 R+ k: e0 ^1 N" S% o6 V3 c9 k药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
/ a9 _$ G6 _4 b9 r" T9 }Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市1 l8 a. n+ F' k( D* }! u: v# U6 \" n
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床: \0 }/ p3 g, e0 q
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市! s5 R1 O, w6 m# [8 I# ~/ `+ Z
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市( W( q' Q# n2 f# ^, S7 K
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床% x9 K' U q: u6 d" K" E
2、有效率比较5 a, d. H( R2 F+ `) u
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力4 [( p' w% e4 O4 ~1 X6 P; O
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
+ N( c. A, }. U" n61%（N= 190） 9.8月/ p! J7 R3 l( v
11.2月 无0 t h! S6 e8 M: A5 l# c
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
1 f8 O; X- P8 q4 X+ f: kCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
/ [1 E3 U/ R8 \1 K1 PAlectinib/CH5424802 ALK阳性/ G: ?( W/ b% A. o& T# P
Crizotinib耐药
5 T" o& v, g% c$ `Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）2 U" R! O+ z$ N7 X* B) k! @1 X
54.5%（N= 47）4 q$ w$ u7 T" [5 @
59.5%（N= 37） 12月$ Z5 L% {; w% g( D; r9 I0 w6 X
>4月2 s" {; q J: I; _. H6 A2 w
5月 强
6 s" |% p3 z+ X7 U: J2 P( OPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
! U2 ^% e8 V* e注：
6 q9 }! H( h6 w一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
8 H3 j. k9 I2 C/ `) `. p2 E. i# a* {) f
; b5 d% v. S$ W' m8 _; z9 [# _( R3 Y* d) T. L, O+ \
9 M2 l6 O6 q. |" w" |9 `1 ]5 ?2 q$ z4 D1 s2 v
( O& Q# J+ u5 p* N f1 Z
0 Q' C! R2 W7 \4 u3、副作用比较8 I I3 Q% I3 K0 d# N
（1）Crizotinib/克唑替尼
/ }$ ?6 @2 g, b在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。7 U; s8 o3 E" b
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。, `+ c9 q a9 S
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
+ C- Q, U N7 X（2）AP26113
0 w# A h2 W# g/ N4 h" d- k9 l 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
\) r+ M2 P; m 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。 B; V/ O9 S9 L& k5 ~ H6 {4 W
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。( }+ c Q# ~- o; X6 H
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼1 I3 l W$ a( _ R
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
; Q) U7 @8 f- j, d7 v' t 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。( U8 l' I# o/ t- K, {( H K& {
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
* c4 N- \3 q2 W& m% y( C9 w（4）Alectinib/CH5424802
2 U' N& M9 C* H 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
% P# k8 X# G! A（5）PF-06463922
# Q J# g0 g8 M0 X 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。6 _; y2 E% `5 o7 l
4、ALK耐药情况
1 ?3 D2 r# Z2 A# {% P9 D( M* x) X. E. m
( E" t% [, ~- G+ ^. D6 C
/ n$ N4 `# ]: Q4 {5 {& D' F7 z, q
( J/ y( F q- [$ v. \3 C3 F* D! a! i7 E- v9 J& ^' a% ^" y, j
5 }4 e/ n1 a: Q5 ~! F' A# T
) j+ }' ~, K. y: Q
3 P: G+ Y) d* _! ~& r2 t1 z( M
5、靶点比较# k' e6 U" D5 b5 q* v0 Y
( a9 t& D$ t3 ^; d8 iALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922- `$ s+ q% t( g6 C
L1196M（最常见） × √ √ √ √
: i5 o- T, j. MG1269A（较常见） × √ √ √ √
: }. s2 D: e6 E; D1 r. Z& w1 O* HS1206Y × √ √ √ √
& P, a6 k+ ? A- W2 E* M9 vG1202R × √ × × √/ ? V6 i. u- l& O( y3 F- t. F
1151Tins × × × √ √
4 H! Z% \$ m5 N5 HL1152R × √ × √ √8 C1 M5 h0 [0 S/ H
C1156Y × √ √ √ √
3 ~0 {" d" ?) v! K- Q- P3 {F1174L √ √ √ √ √
, ^6 g) E, W7 u$ X4 Y: a1 tI1171T × √ √ × 缺数据6 {8 D' F+ l8 S1 b
V1180L × √ √ × 缺数据, T& X9 { ]' Z* {, L7 V
ROS1耐药
5 y7 q2 u% @/ Q, |G2032R × × × √ √" g, h! B( ?; b' m
8 C9 O& v3 G2 u7 Y5 C3 c, m9 _& a
$ I. l9 ]4 ]/ X9 f1 P e" q
6、使用顺序（仅供参考）1 O W7 B, _0 q6 C# l: |
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。8 a# |6 D( a& ^, P6 ?0 }$ o( K
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。; n! j' M+ h1 w0 B' U7 b" L4 H
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。- E( g9 B" e: @4 V
7、小结
& l( X6 Y5 ~% U) ? 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
2 e3 T- b d' M0 `* I; W4 JCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
+ B: D0 n! i1 v5 V2 sAP26113 **** **** ** **** : L" {* g% ~( O" _0 {; c, L9 o) \7 y' }
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
' G. i* @$ j) z# I2 i6 h+ ~Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** * u( O; q% X u+ S$ X5 f) F& z
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证! r0 u3 w" K( C' t) z }) X
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